琥珀酰酪蛋白铁(III)及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种琥珀酰酪蛋白铁(III)，其特征在于铁含量在4.5重量%和7重量%之间，并且在水中的溶解率大约为92%以上。本发明专利技术进一步涉及一种用于制备琥珀酰酪蛋白铁(III)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】琥珀酰酪蛋白铁(III)及其制备方法
本专利技术涉及一种琥珀酰酪蛋白铁(III)（iron(III)caseinsuccinylate），其特征在于铁含量在4.5重量%和7重量%之间并且在水中的溶解率为大约92%以上。本专利技术进一步涉及一种用于制备琥珀酰酪蛋白铁(III)的方法。
技术介绍
铁衍生物在药品中广泛使用，用于预防和治疗贫血和妊娠期铁缺乏、吸收不良综合征、哺乳期铁缺乏和生长期铁缺乏。其中，蛋白琥珀酸铁（IronProteinSuccinilate）（通常指的是首字母缩写词IPS）因其生物利用度和耐受性特性而尤为杰出。意大利专利IT1150213中描述了起始于牛奶蛋白而获得的IPS的化学、物理学和生物学性质以及制剂（被称为Ironlat）。此外，Ironlat的溶解率在pH>5时表示为：对于含有6.7%的铁的络合物而言，是部分溶解的；并且对于含有4.6%的铁的络合物而言，是完全溶解的。Cremonesi等人在InternationalJournalofClinicalPharmacologyTherapyandToxicology31卷(1993)40-51页中指出琥珀酰酪蛋白铁(III)（起始于琥珀酰酪蛋白而获得的铁(III)络合物）的化学和药理学性质。在体内实验中，相对于其它铁衍生物，该产品（具有等于5%的铁含量）显示出更好的胃肠耐受性。欧洲专利EP939083B1中描述了一种用于生产琥珀酰酪蛋白铁(III)的方法，该方法提供使用特定的撕碎和干燥程序以克服产品中存在不溶性成分的问题。此外，还描述了作为待用原料的食品级酪蛋白在琥珀酰酪蛋白铁(III)的生产工艺中的用途。为了有助于将产品中的微生物污染保持在规定的极限内，在工艺中加入尼泊金甲酯和尼泊金丙酯防腐剂；当分析最终产品时，分别测定以3%和1.05%的水平存在的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。防腐剂的这种用途同样在专利EP1776382B1中有所描述，其介绍了在工艺中湿式造粒与产品的喷雾干燥或冷冻干燥结合使用以促进溶解过程。专利申请EP319664提出了一种基于琥珀酰酪蛋白铁(III)的酶促降解的方法以克服在该络合物中观察到的溶解率和粘度的问题，尤其是当铁的特定值超过10%时。国际专利申请WO2007/065812描述了琥珀酰酪蛋白铁(III)的制备，在悬浮液中操作的所述制备不仅进行琥珀酰化反应，而且随后进行使用铁(III)离子的络合反应，然而并未解决关于琥珀酰酪蛋白铁(III)溶解困难的问题。事实上，该专利申请没有提供关于所获得的络合物的溶解的信息，并且没有测定可能获得的溶液的粘度。当特定铁含量超过5%的极限时，这种溶解问题尤为明显。由于水溶液中产品浓度增加而观察到的粘度增加的现象使得超过预定浓度时使用琥珀酰酪蛋白铁(III)变得困难，或者甚至阻碍了超过预定浓度时使用琥珀酰酪蛋白铁(III)。除非使用超过15ml溶液的制剂，否则这些作用的结合会将产品的剂量限制到不超过800mg的值，相当于每剂大约40mg的铁(III)。此外，琥珀酰酪蛋白铁(III)的水溶液的粘度使得通过过滤和微细过滤来降低产品中微生物含量的操作复杂化，并且要求使用大量的防腐剂。因此，显而易见的是，现有技术没有提供用于克服琥珀酰酪蛋白铁(III)（一种高效治疗各种形式的铁缺乏的药物）溶解问题的简单方案。
技术实现思路
目前，人们已经发现如果将食用酪蛋白（所述食用酪蛋白已经经受旨在除去蛋白质杂质、无机杂质和/或提高磷/氮比例（P/N比例）的纯化工艺）用作原料，那么在琥珀酰酪蛋白铁(III)的生产中可以获得令人吃惊的优势。事实上，因此有可能获得琥珀酰酪蛋白铁(III)，其特征不仅在于含有更少杂质的蛋白质性质，而且意想不到地在于改善的水中溶解率。这种改善的溶解率使其有可能获得水溶液和/或悬浮液，所述水溶液和/或悬浮液显示出比起始于商购的食品级酪蛋白而获得的粘度更低的粘度。关于酪蛋白，根据本专利技术的表述“蛋白质杂质”用于表示与各种变体酪蛋白不同的蛋白质，所述蛋白质杂质借助于采用考马斯亮蓝（CoomassieBlue）染色和密度计分析的一维电泳来测定。优选地，本专利技术的所述蛋白质杂质是与α-S1酪蛋白、α-S2酪蛋白、β酪蛋白、κ酪蛋白和/或假κ酪蛋白不同的蛋白质。类似地，关于琥珀酰酪蛋白铁(III)，根据本专利技术的表述“蛋白质杂质”用于表示与各种变体琥珀酰酪蛋白不同的物质，所述蛋白质杂质借助于采用考马斯亮蓝染色和密度计分析的一维电泳来测定。优选地，本专利技术的所述蛋白质杂质是与α-S1酪蛋白、α-S2酪蛋白、β酪蛋白、κ酪蛋白和/或假κ酪蛋白（pseudo-kappacasein）的琥珀酰产品不同的琥珀酰蛋白质。根据本专利技术的表述“无机杂质”用于表示硫酸灰分。术语“P/N比例”用于表示样品中存在的以重量计的磷的量（借助于ICP技术来测定）和以重量计的氮的量（通过元素分析来测定）之间的比例。根据本专利技术，以重量百分比表示的值（重量%）应当旨在相对于琥珀酰酪蛋白铁(III)的总重量或酪蛋白的总重量。因此，本专利技术的目的是琥珀酰酪蛋白铁(III)，其特征在于铁含量在4.5重量%和7重量%之间并且在水中的溶解率为大约92重量%以上。优选地，这种在水中的溶解率被视为在大约11.5份水中的溶解率。所述琥珀酰酪蛋白铁(III)进一步含有蛋白质杂质，所述蛋白质杂质的量为大约15%以下，优选大约10%以下和/或P/N比例为大约5%以上，优选大约5.5%以上。本专利技术的另一个目的是一种用于制备琥珀酰酪蛋白铁(III)的方法，其包含以下步骤：a）将酪蛋白和琥珀酸酐在水里反应以获得琥珀酰酪蛋白，b）将琥珀酰酪蛋白与三氯化铁(III)反应以获得琥珀酰酪蛋白铁(III)，其特征在于根据步骤a）的所述酪蛋白是纯化的酪蛋白，其具有低的蛋白质杂质和/或无机杂质含量和/或高的P/N比例。优选地，所述蛋白质杂质的含量为15重量%以下，所述无机杂质的含量为1重量%以下，并且以重量计的磷含量与以重量计的氮含量之间的比例为大约5重量%以上。更优选地，所述蛋白质杂质的含量为大约10重量%以下和/或所述无机杂质的含量为大约0.4重量%以下和/或磷重量含量与氮重量含量之间的比例为大约5.5%以上。本专利技术所述蛋白质杂质是与α-S1酪蛋白、α-S2酪蛋白、β酪蛋白、κ酪蛋白和/或假κ酪蛋白不同的蛋白质。通常根据其制备中应用的沉淀技术来鉴定食用酪蛋白：借助于酸化来进行酸凝酪蛋白（acidcasein）沉淀，使用凝乳酶（rennet）获得的酪蛋白是酶凝的（presamic），通常也被称为凝乳酶凝酪蛋白（rennetcasein）。根据本专利技术，作为原料使用的食用酪蛋白可以是酸凝酪蛋白或酶凝酪蛋白（presamiccasein）。不管类型（酸凝或酶凝），这些商购产品通常没有分析文件；典型的指示参数是水含量、蛋白质含量（通过将倍增因数应用于总氮值来测定）、微生物污染水平和粒度测量。这种特性描述水平完全适合在食品工业中使用酪蛋白，但是我们目前已经发现琥珀酰酪蛋白铁(III)的制备需要对该原料进行深入的分析评价。根据本专利技术用于制备琥珀酰酪蛋白铁(III)的、作为原料使用的商购食用酪蛋白和纯化的酪蛋白借助于反相HPLC，根据Bonizzi等人Jo本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备琥珀酰酪蛋白铁(III)的方法，其包含以下步骤：a.将酪蛋白和琥珀酸酐在水里反应以获得琥珀酰酪蛋白，b.将琥珀酰酪蛋白与三氯化铁(III)反应以获得琥珀酰酪蛋白铁(III)，所述琥珀酰酪蛋白铁(III)具有在4.5重量％和7重量％之间的铁含量，在11.5份水中92％以上的溶解率并且含有8％所述琥珀酰酪蛋白铁(III)的水溶液的粘度为400mPa·秒以下，c.其特征在于根据步骤a的所述酪蛋白是纯化的酪蛋白，其具有的蛋白质杂质含量为15重量％以下和无机杂质含量为1重量％以下和磷/氮比例为5重量％以上，通过采用水、极性有机溶剂或其混合物处理来获得所述纯化的酪蛋白。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述蛋白质杂质含量为10重量％以下和所述无机杂质含量为0.4重量％以下。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述蛋白质杂质是与α-S1酪蛋白、α-S2酪蛋白、β酪蛋白、κ酪蛋白、假κ酪蛋白不同的蛋白质。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述纯化的酪蛋白具有的磷/氮比例为5.5重量％以上。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述纯化的酪蛋白是从酸凝酪蛋白或酶凝酪蛋白获得的。6.根据权利要求1所述的方法，其包含琥珀酰酪蛋白铁(III)水溶液的微细过滤的额外步骤。7.一种琥珀酰酪蛋白铁，其能够通过根据权利要求1-6中任一项所述的方法获得。8.一种药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·斯蒂夫纳奇，L·德菲拉，B·平托，
申请(专利权)人：意大发马克股份公司，
类型：
国别省市：