哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物。杂芳基I是五或六元杂芳基，其包含1至3个选自O、S或N的杂原子；杂芳基II是五或六元杂芳基，其包含1至3个选自O、S或N的杂原子，或是包含1至4个选自S、O或N的杂原子的二元环体系，其中至少一个环本质是芳族的；R1是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基或卤素；R2是卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，或是-(CHR)p-苯基，其任选被以下基团取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、S(O)2-低级烷基、氰基、硝基、卤素取代的低级烷氧基、二甲基氨基、-(CH2)p-NHC(O)O-低级烷基或卤素取代的低级烷基，并且R是氢、卤素、羟基或低级烷氧基，或是任选被羟基或卤素取代的低级烷基取代的环烯基或环烷基，或是包含1至3个选自O、S或N的杂原子的五或六元杂芳基，其任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或二甲基氨基取代，或是任选被卤素取代的O-苯基，或是任选被卤素、羟基、卤素取代的低级烷基或C(O)O-低级烷基取代的杂环烷基；R3是氢、低级烷基、氰基或苯基；R4是低级烷氧基、低级烷基或卤素；p是0或1；n是0、1或2；如果n是2则R4可以是相同的或不同的；m是0、1或2；如果m是2则R1可以是相同的或不同的；o是0、1、2或3，如果o是2或3则R2可以是相同的或不同的；或涉及其药物活性酸加成盐。式(I)的化合物是β淀粉样蛋白的调节物并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌啶衍生物本专利技术涉及式I的化合物

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.17 EP 10153843.71.式I的化合物2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是3.根据权利要求2所述的式I的化合物，所述化合物是 [8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶 _2_ 基]-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_ 甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [5-(4-氟-苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_ 甲基-[I，2，4]噻二S IF 2,4J 0Π.0 -5- S ) I 屢丨4丨 SI 0〔81(3,41 hit-姆S )-6- ￥s-〔r2,4u 〔1,5-au 异渑-21 sv〔l-(3- ^S IF 2,4J 0Π.0 -5- S ) I 屢-4- SI 0〔81(3,41 h 麯-姆 S )-5,6,7,8- H _ -F2,4J H 蒔琳 F 5laJ 焉s-2-sv〔l-(3- , I〔1,2,4〕0Π.0 I^l ^ T 00 I^l ^ V 0〔8丨(4-麯-2-,娜_-姆_)-〔1,2,4〕Hs〔1,5-au 异渑-2-sv〔l-(3-Ψ^ΛΙ,.2,4U 0Π.0 -51 S ) I 為渑-41 S〕I 0〔8—(4-麯-3-川麯￥$-姆$)-〔1,2,4〕HP5〔1,5-au 置丨2丨 _ν〔 (3-,S IF 2,4J 0Π.0 -51 S ) I 屢丨4丨 SI 0〔81(2,41 h 麯 I 姆 S )-5,6,7,8- H _ -〔1,2,4〕H 蒔琳 F5-aJ 焉s-2-sv〔l-(3- , I〔1,2,4〕0Π.0 I^l ^ Y 00 I^l ^ V 0〔8丨(4| 麯-3-Ηρ ￥$-姆 S )-5,6,7,8- H _ -F2,4U H 蒔琳 F 5-au 异s-2-sv〔l-(3- , -〔1,2,4〕0Π.0 I^l ^ Y 00 I^l ^ V 0〔8-(2-麯-4| ,) -^ )-〔r2,4J HP5〔1,5-au 置丨2丨 _ν〔 (3-,S IF 2,4J 0Π.0 -51 _ ) I 屢丨4丨 SI 0〔8丨(3,41 hit-姆S )-6-麯|〔I, 2,4〕〔1,5-a〕异渑-21 〕-〔1-(3-, -〔I,.2,4U 0Π.0 -51 _ ) I 為渑-41 _〕I 0〔8丨(2,4-^| |-姆_)-〔1,2,4〕〔1,5-a〕异渑-21 S〕-〔1-(3- ψ_-〔1,2,410Π.0 -51 _ ) I 為渑-41 _〕I 0〔8丨(2丨興-4-Ηρ ￥$-姆 S ρ7,8- H _ —F2,4J H 蒔琳 F5-au 异s-2-sv〔l-(3- ,〒F2,4J 0Π.0 I^l ^ Y 00 I^l ^ V 0〔1丨(3丨, —F2,4J 0Π.0 -51 S )丨麗-41 s-〔8-(2, 3,4丨 Ηρ I STF.2,4U Hs〔1,5-au ■丨2丨 s-爾〔81(3,41 h 麯-姆 S )-6- β -5,6,7,81 H _ -F2,4U H 蒔琳 F 5-au 异s-2-sv〔l-(3- ,〒F2,4J 0Π.0 I^l ^ T 00 I^l ^ V 0〔8—(3,4-^麯-姆_)-5-川麯￥$-〔1,2,4〕Hs〔1,5-au ·Ι2-Κ-〔 (3-,S IF 2,4J 0Π.0 -51 S ) I 屢丨4丨 SI 0 3[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]-[1-(3-甲基-[1，2.4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶 _2_ 基]-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺· [8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_ 甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_ 甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(3，4，5-三氟-苯基)-[1，2.4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-胺 [1- (3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基·)-哌啶-4-基]-[8- (2，3，4-三氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-[I，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]-胺 [8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(3，4_ 二氟-苯基)-6-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(8-苯氧基_[1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-2-基)-胺 3-(2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[I，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶_8_基)苯基月青 N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2.4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2，3-二氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶 _4_ 基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3，4-二氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶 _4_ 基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 8-(3-氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶_4_基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]卩比唳-2-胺 [8-(5-二甲基氨基-2-硝基-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(3，5_双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2.4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 [8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氯-苯氧基)-[I，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2-基]-[1-(3_ 甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(5-氯-2-氟-苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_ 甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氯-苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_ 甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_甲基-[1，.2.4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_ 甲基-[I，2，.4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 (8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8_四氢_[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺[8-(4-二甲基氨基-苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(3_甲基-[1，.2.4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺 (顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，.3，4-三氟苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺 (3S，4R)_ 和(3R，4S)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二 唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺 (顺式，外消旋)-[3_氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]-胺 (顺式，外消旋)-[3，4_ 二氟-1-(3-甲基_[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-胺 N- (3，3- 二氟-1- (3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8- (2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 4-氯-3-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶_4_基氨基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]卩比唳-8-基)苯基臆 (4-氟苯基)(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶_4_基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基)甲醇，或 ^((35，55)-3，5-二甲基-1-(3_ 甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_胺。4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是5.根据权利要求4所述的式I的化合物，所述化合物是 [1-(3,5- 二氯-苄基)-1Η-[1，2，4]三唑-3-基]-[1_(3_ 甲基 _[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺[1-(3-氯-苄基)-1Η-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌唆~4~基]-胺 2- [2- [1- (3-甲基-[I，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-6- (4-三氟甲基-苯基)_嘧啶-4-基]-丙-2-醇 2- {6- (4-氯-苯基)-2- [1- (3-甲基-[I，2，4]噻二唑_5_基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}_丙-2-醇，或 2-{6- (4-氯-苄基)-2- [1- (3-甲基-[I，2，4]噻二唑_5_基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}_丙-2-醇。6.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是7.根据权利要求6所述的式I的化合物，所述化合物是[1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基)-胺 [8-(2-氯-4-氟-苯基)-[I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(5_ 甲基-[I，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_2_基]-[1-(5-甲基-[I，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8_四氢_[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-2-基]-[1- (5-甲基-[I，3，4] _二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺 [1-(5-甲基-[1，3，4]唔二唑-2-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4_ 三氟-苯基)-[1，2.4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-胺 [8-(2，3-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶 _2_ 基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺 [8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶 _2_ 基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺 3-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶_4_ 基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批唳_8_基)苯基臆 [8-(3，4_ 二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶 _2_ 基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺 3-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶 _4_ 基氨基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]批唳_8_基)苯基臆 N-(1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2.4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，或 [8-(3，5_双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[I，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺。8.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是9.根据权利要求8所述的式I的化合物，所述化合物是 2-{8- (4-氯-苯基)-2- [1- (6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[I，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇 8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[I,5_a]卩比唳-2-胺 8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[I,5_a]...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔海因茨·博伊曼，亚历山大·弗洛尔，埃尔温·格奇，卢克·格林，西内塞·若利多，亨纳·努斯特，安雅·林贝格，托马斯·吕贝斯，安德鲁·托马斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
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