传递类固醇到胆甾醇酯合成组织制造技术

本发明专利技术公开了治疗低水平的HDL-CE表征的疾病的组合物和方法，该疾病能使向类固醇合成组织传递的胆甾醇酯减少，使所述器官产生类固醇的能力下降，特别是在需要、应激和或者全身炎症反应综合症的情况下。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】传递类固醇到胆留醇酯合成组织
本专利技术主要涉及医药领域，特别是，治疗类固醇合成组织中胆留醇酯贮存降低的特征性疾病，降低组织产生类固醇的能力，特别是在需求，应激和或全身炎症期间的能力。
技术介绍
通常情况下，多余的胆固醇从组织，如血管中去除，通过一个称为胆固醇逆向转运 (RCT)过程输送到肝脏中排泄胆汁。在RCT第一步，胆固醇在循环中通过组织细胞到高密度脂蛋白(HDL)。在第二步骤中，酶卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)通过催化HDL中卵磷脂的脂肪酸酯交换反应，以形成胆留醇酯(CE)，增强了胆固醇对HDL的承载能力。胆甾醇的酯产物在HDL内部积累，直到其在肝脏HDL-受体中被除去。大部分CE进入肝脏后被转换成胆固醇和胆汁酸在胆汁中排泄。CE传递中相同的HDL受体介导过程发生在类固醇合成组织以维持胆固醇对类固醇产物的供给。此过程中的HDL受体目前认为是清道夫受体 BI (SR-Bl)。胆甾醇酯转运蛋白(CETP)是一种血浆 蛋白，负责从HDL到β -脂蛋白(VLDL和 LDL)净转移CE。人类缺陷CETP，极大地提升了大CE-富集HDL的水平。CETP抑制剂已经显示出阻止CE从HDL到LDL的转化，从而迅速增加HDL-C (其中C代表总胆固醇，包含胆固醇和CE)并降低了 LDL-C。所得的HDL在CE中典型丰富，类似于从CETP缺陷的血浆中分离的 HDL。类固醇合成组织，包括肾上腺，性腺(睾丸和卵巢)和胸腺，依赖于细胞内储存的胆甾醇酯，作为胆固醇合成类固醇的一个来源，如皮质醇，雌激素和雄激素。在需要时，由胆甾醇酯酶酶裂解酯键，释放胆固醇用于留族化合物的产生。在应激时，CE储存可被迅速耗尽，而且没有补充CE，类固醇的产生大大受损。体外实验已经证明，通过SR-B1，在CETP缺陷患者中分离的HDL可比在正常样本中的HDL传递更多的CE。在小鼠中，低HDL-CE导致肾上腺，睾丸和卵巢中CE含量的减少。CE含量的降低似乎影响应激期间肾上腺的产生和产生皮质醇能力。在人类中，低高密度脂蛋白胆固醇(低 HDL-C)为一种标志性的遗传性疾病，如LCAT缺陷和(Tangier)的疾病。低高密度脂蛋白胆固醇也会发生各种非遗传性疾病，包括感染、炎症、自体免疫疾病、关节炎的疾病、败血症、 创伤、烧伤、肝脏疾病(例如肝炎、肝纤维化、肝硬化、胆管增生、器官移植、胆管闭锁、重金属中毒)及肾脏疾病。虽然在这些疾病中不是一个主要的病理，HDL-CE的减少降低了类固醇合成组织中胆固醇的传递，从而减少了身体产生关键糖皮质激素、激素和其他类固醇激素的能力。这种甾体产生能力的下降可能会加剧潜在的疾病。作为一种复合因素，潜在的疾病的恶化可进一步降低HDL-CE的水平。在这个周期的某些情况下，可导致一个威胁生命的情况，甚至死亡。在外伤或严重感染的患者中可能已经降低了 HDL-C水平，或可能冒着HDL-C水平下降的风险。为了使这些患者中类固醇的正常化或增加，使HDL-C水平正常化或增加是有效的。人造形式的HDL组成包括磷脂和载脂蛋白A-1、或磷脂和载脂蛋白A_1类似物，正被研究用于治疗有心血管疾病如动脉粥样硬化的病人。这种治疗方法取决于这些人造HDLs 从组织(如动脉)中移除多余胆固醇的能力。然而，由于这些版本的HDL缺乏胆固醇或胆甾醇酯，它们不是马上就能为肾上腺提供CE，其需要正常化或增加类固醇激素合成，而事实上需要从组织中清除胆固醇的作用。在某些情况下，肾上腺皮质功能不全的风险患者的LCAT 水平下降，并因此减弱了制作HDL-CE的能力(形成胆固醇用于补充肾上腺)，导致HDL-CE 水平较低。由于这些人造形式的HDL不能正确纠正LCAT或HDL-CE的不足，他们无法对肾上腺皮质功能不全的风险危重患者提供一种有效的治疗。因此，需要经过治疗以增加病患者的CE对类固醇合成组织(如肾上腺、性腺和胸腺)的可用性，这些病患者具有类固醇合成组织功能下降有关的疾病。专利技术概述在本公开中公开的组织和方法揭示了 通过正常化或增加血浆中HDL-CE的浓度来调节类固醇合成组织的类固醇产生量，从而通过施用有效剂量的LCAT、增加血浆LCAT活性的化合物、CETP抑制剂、胆固醇输送粒子(CDP)，或它们的任意组合来维持或者增加血浆类固醇的水平。本公开描述治疗疾病的方法，其特征在于减少类固醇合成组织的功能，包括给需要的患者给药试剂，所述试剂选自LCAT、增加血浆LCAT活性化合物、CETP抑制剂和 ⑶P组成的组。本公开描述了治疗疾病的方法，所述疾病的特征在于肾上腺皮质功能不全。 本专利技术还公开了治疗疾病的方法，其特征在于低水平睾酮的产生，包括给需要的患者施用有效剂量的CETP抑制剂、LCAT、增加血浆LCAT活性的化合物、⑶P、或它们的任意组合。另外描述的治疗疾病的方法，其特征在于低水平卵巢激素的产生，包括给需要患者施用的方法、有效剂量的LCAT、增加血浆LCAT活性的化合物、CETP抑制剂、⑶P、或它们的任意组合。专利技术详述 此处所用“肾上腺皮质功能不全”是指一种疾病，这种疾病的肾上腺不能分泌产生足量的类固醇激素。这些疾病包括先天疾病，如阿狄森氏病和非先天性肾上腺皮质功能不全。如本文所述的非先天性肾上腺皮质功能不全包括“后天疾病”，例如全身炎症反应综合症，感染，炎症，败血症，创伤，灼伤，肝脏疾病(包括但不局限于肝炎、肝肾综合征、 肝纤维化、肝硬化、胆管增生、或胆管闭锁、肾脏疾病、器官移植、重金属中毒、自体免疫疾病、关节疾病、肝脏疾病)；以低水平睾丸激素产生为特征的疾病，包括但不限于男性更年期，勃起功能障碍；或以低水平卵巢激素产生为特征的疾病，包括但不限于更年期。相对肾上腺皮质功能不全也包括类固醇水平的疾病(如皮质醇水平)，其在正常范围内，但其对抑制创伤、烧伤、感染或败血症的炎症反应的肾上腺反应仍然不足。“全身炎症反应综合症”或“SIRS”指的是影响全身的炎症状态以及可引起局部缺血、炎症、外伤、感染或几种损伤的组合,例如败血症。如本文中使用的术语“治疗”或其他形式的“治疗”或“治疗” 一词，意思是用本专利技术的化合物给药可减轻疾病在宿主中的疾病和/或减少、抑制、或消除与疾病相关的特定特征或结果(例如减少的类固醇)。因此，术语“治疗”包括，防止一种疾病在宿主中发生 (尤其是当该宿主倾向于获取疾病时)；抑制疾病；和/或减轻或扭转疾病。本专利技术的方法是指防止疾病，可以理解的是，术语“防止”不要求该病情被完全遏制。相反，本文所述的术语预防是指本领域技术人员识别人群是否易受疾病的能力，使得可能在疾病的发病前将本专利技术的化合物给药。此术语并不意味着病情能完全避免。在本说明书的整个描述和权利要求书中，词语“包括”和其他形式的词语，例如“包含”和“包括”是指包括但不限于，而且不打算排除，例如，其它添加剂、组件、整数或步骤。如本文所述的，除非上下文清楚地指出，否则，单数形式“a”，“an”，和“the”包括复数参考。如本文所述的“之间”是包括性的，例如，“在I毫克和5000毫克之间”包括I毫克和5000毫克。如本文所述的“从”是包括性的，例如，“从I毫克到5000毫克”，包括I毫克和 5000mgo“SC”是指皮下注射。“IV”是指静脉内注射或输注。“頂”是指肌肉注射。“FC”是一个游离胆固醇本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BJ奥尔巴赫，R霍曼，B克劳泽，
申请(专利权)人：阿尔法科制药有限责任公司，
类型：
国别省市：