【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于医药
技术介绍
氟比洛芬酯化学名为(± ) 2- (2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯结构式为
【技术保护点】
一种氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：（1）将邻氟苯胺在1,3?二溴?5,5?二甲基海因（DBDMH）的作用下的到4?溴?2?氟苯胺，（2）4?溴?2?氟苯胺在催化剂及亚硝酸钠的作用下，与苯缩合生成4?溴?2?氟联苯，（3）4?溴?2?氟联苯在催化剂的作用下与2?溴丙酸钠经格氏反应再经酸化反应生成2?（2?氟?4?联苯基）丙酸，（4）乙酰氯与三聚乙醛在催化剂的作用下缩合生成1?氯乙酸乙基酯，（5）2?（2?氟?4?联苯基）丙酸与1?氯乙酸乙基酯缩合生成目标化合物氟比洛芬酯，（6）氟比洛芬酯粗品经过分子蒸馏，得到氟比洛芬酯终产品。
【技术特征摘要】
1.一种氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)将邻氟苯胺在1，3-二溴-5，5- 二甲基海因(DBDMH)的作用下的到4-溴-2-氟苯胺，(2)4-溴-2-氟苯胺在催化剂及亚硝酸钠的作用下，与苯缩合生成4-溴-2-氟联苯，(3)4-溴-2-氟联苯在催化剂的作用下与2-溴丙酸钠经格氏反应再经酸化反应生成 2- (2-氟-4-联苯基)丙酸，(4)乙酰氯与三聚乙醛在催化剂的作用下缩合生成1-氯乙酸乙基酯，(5)2- (2-氟-4-联苯基)丙酸与1-氯乙酸乙基酯缩合生成目标化合物氟比洛芬酯，(6)氟比洛芬酯粗品经过分子蒸馏，得到氟比洛芬酯终产品。2.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(I)中采用的溶剂选自 N, N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物；步骤(I)中DBDMH的滴加温度为_30°C 'I(TC。3.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(2)中加入的酸选自苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸；步骤(2)中亚硝酸钠与4-溴-2-氟苯胺的物料比例为1:1至4:1 ;步骤(2)中反应温度为650C 70。。。4.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(3)中所用的溶剂选自 乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚；步骤(3)中反应温度为62°C 68°C; 步骤(3)中4-溴-2-氟联苯与催化剂、2-溴丙酸钠的物料比例为1:1. 2 :1.1。5.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(4)中的催化剂为无水氯化锌；步骤(4)中的乙酰氯的滴加温度为-10°C _5°C。6.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(5)中2-(2-氟-4-联苯基)丙酸与无水碳酸钾，1-氯乙酸乙基酯的物料比例为1:1.2 :1.3 ;步骤(5)中反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃中的一种；步骤(5)中反应温度为65°C 70°C。7.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(6)中氟比洛芬酯粗品经过两次分子蒸馏。8.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(6)中第一次蒸馏蒸馏体系的真空压力为3. 5 5. Ombar，循环油浴的温度为80°C 85°C。9.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤(6)中第二次蒸馏蒸馏体系真空压力为O. 05 O. 20mbar，循环油浴的温度为140°C 145°C。10.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于步骤如下(1)4-溴-2-氟苯胺的制备将111. 12g(1.0mol)邻氟苯胺溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌状态下将反应温度降至-300C ο将14. 30g(0. 5mol) DBDMH溶于75ml N, N- 二甲基甲酰胺中，慢慢滴加至邻氟苯胺溶液中，滴加过程中控制温度在_25°C '20°C之间。滴加完成后，继续反应30min。 然后将反应液倒入500ml萃取溶液(乙酸乙酯正己烷=1:5)中，搅拌并加入300ml 5%氢氧化钠水溶液，萃取分层。水层再用萃取溶液提取I次。合并有机层，用IOOml水洗涤3次， IOOml饱和食盐水洗涤I次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物182g，产率95. 8%。(2)4-溴-2-氟联苯的制备将110. 4g (1. 6mol)亚硝酸钠加入250ml水和2400ml苯的混合溶液中，加热至 65°C 70°C，剧烈的搅拌。将152. Og (O. 8mol)4_溴-2-氟苯胺及96.1g (1.6mol)冰醋酸溶于800ml苯中，并将上述混合溶液慢慢的滴加至...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁淑杰，王丽娜，齐岩，葛存慧，李郑武，王孝文，李金花，席珊珊，高晶，宋紫玉，
申请(专利权)人：哈药集团技术中心，
类型：发明
国别省市：
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