本发明专利技术提供了对ICAM-1具有结合特异性的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段用于治疗患者的癌症，其中所述患者先前已经进行过所述癌症的治疗，但对所述治疗无响应或者对所述治疗先是有响应而之后复发。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗ICAM-1抗体在治疗患有复发性癌症的患者中的用途
技术介绍
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，也称为丽或骨髓瘤)是一种B细胞的恶性肿瘤，占所有血液恶性肿瘤的10%至20%。目前，它是一种诊断时中位年龄为65-70岁无法治愈的疾病，极少数患者在40岁之前被诊断出该疾病。多发性骨髓瘤在美国是第二大常见血液恶性肿瘤，世界范围内每100，000个体有4人发病。在美国，预计在2008年有19，920起多发性骨髓瘤新发病例和超过10，000起死亡病例与骨髓瘤有关(美国癌症学会，2008)。该病略微偏于男性，且在非裔美国人中多见，在亚裔群体中少见(Kyle & Rajkumar, Blood. 20 08Marl5; 111 (6) :2962-72.综述)。骨髓瘤的诊断预后较差，当前治疗的中位生存时间为3至4年，但是即使采用最好的治疗，重症个体可能仅有2年的中位生存时间(Kyle &Rajkumar, Blood. 2008Marl5; 111 ( 6) :2962-72.综述)。骨髓瘤的典型临床现象是患者具有因病理性骨折的严重疼痛，特别是在胸廓或脊柱中(Kyle & Rajkumar, 2004, N Engl J Med. 20040ct28; 351 (18) : 1860-73.综述)。其他常见特征是肾衰竭、高钙血症、具有贫血和血小板减少的骨髓缺乏，以及感染和诸如静脉血栓形成和肺栓塞的栓塞性并发症的风险增加。器官衰竭有时由免疫球蛋白轻链的纤维状聚集体病理性沉积(称为AL-淀粉样变性)引起。一旦出现，它通常涉及心脏和肾脏，分别导致严重的心律失常和/或心脏衰竭，和肾功能障碍与衰竭。多发性骨髓瘤的特征为其具有很大程度上未得到满足的医学需要-当前可获得的治疗多发性骨髓瘤的药物是非治愈性的，伴有显著的毒性，以及发生抗药性。多发性骨髓瘤浆细胞一般不表达CD20，或显示出低的异源性CD20表达，使得靶向CD20的治疗在该病中不太可能有效(Kapoor et al. Haematol, 2008, 141:135-248)。 已经开发了一系列治疗患有多发性骨髓瘤的个体的方法，包括下列药物的应用 美法仑(Melfalan)(和其他烷化物，诸如环磷酰胺)；其他化疗药(诸如阿霉素、长春新碱和顺钼)；高剂量类固醇；干扰素；二膦酸盐(诸如帕米膦酸盐或唑来磷酸盐)。此外，还曾用过自体和同种异体的干细胞移植。尽管在开发治疗或预防多发性骨髓瘤的新型疗法上有了最新的进展， 但那些药物对于患者生存时间和生活质量的实际益处还相当有限(Kumar et al, Blood, 2008, 111(5) :2516_20)。而且，现有治疗与在相当数量患者中的严重副作用有关。例如，化疗导致感染敏感性增加、恶心、脱发和器官损伤；类固醇治疗可导致体重增加、 糖尿病、感染敏感性增加、骨质疏松症和精神障碍；干扰素治疗可导致疲劳、发烧、肌肉疼痛和抑郁；并且二膦酸盐治疗很少但有时导致肾损伤和骨坏死。利用干细胞移植的手术伴随有显著的复发率和移植相关的发病率和死亡率。包括沙利沙利多胺(thalidomide)、硼替佐米(bortezomib)和来那度胺(lenalidomide)的新型骨髓瘤药也具有副作用，限制了其在许多患者中的使用。近些年，在理解多发性骨髓瘤的发病机理和分子机制上取得了显著进展。遗传学研究揭示，常带有预后相关性的大量不同染色体的改变与该病关联。简言之，这些染色体转位常涉及免疫球蛋白(Ig)H位点(14q32. 3)，并由Ig增强子促进将各种转化基因并置为片段，导致了表达失调和潜在的恶性转化(Hideshima et al. Nat Rev Cancer. 2007. 7 (8) : 585-598)0在骨髓瘤上用硼替佐米的蛋白酶体抑制的治疗作用首先是在体外的骨髓瘤细胞中得到证实，并且可能是直接的细胞毒性和粘附分子和各种生长因子、存活因子和血管生成因子的表达下降的结果(Kyle & RajkumarN Engl J Med. 20040ct28; 351 (18) : 1860-73.综述)。由于其正常的调节蛋白I κ B的蛋白酶体降解， 转录因子NFk B在骨髓瘤中具有增强的活性，并且硼替佐米通过抑制蛋白酶体活性恢复了 NFk B的动态平衡。由骨破骨细胞、内皮细胞、骨髓干细胞以及胞外基质蛋白组成的骨髓微环境在多发性骨髓瘤发病机理中具有重要的作用(Hideshima et al. , Nat Rev Cancer. 2007.7(8) :585_598)，而且提供了介导恶性浆细胞的生长、存活和抗药性的因子。 由骨髓瘤细胞表达的各种粘附分子(例如ICAM-1)对于这种相互作用至关重要。细胞间粘附因子-1 (ICAM-1)高度表达，且参与多种类型的人恶性肿瘤的发病，包括骨髓瘤(Huang, et a1. Hybridoma. 1993. 12(6) :661-675; Huang et al. Cancer Res. 1995. 55(3):610-616;Smallshaw et al.Tmmunotherl997. 2004. 27 (6):419-424;Schmidmaier, In t J Biol Markers. 2006. 21(4) :218-222)、黑素瘤(Wang et al.1nt J Cancer. 2006. 118(4): 932-941; Johnson et al.，Immunobiology. 1988. 178 (3) : 275-284)、肺癌(Grothey et al. Br J Cancer. 1998. 77 (5) :801-807)、胃癌(Maruo et al.1nt J Cancer. 2002. 100 (4) :486-490)、 膀胱;癌(Roche et al. Thromb Haemost. 2003. 89 (6) : 1089-1 097)、乳癌(Rosette C et a1.Carcinogenesis. 2005. 26(5):943-950)> 前列腺癌(Aalinkeel R et al. Cancer Res2004.64(15):5311-21)和淋巴瘤(Horst et al. Leukemia. 1991. 5(10) :848-853)。 ICAM-1表达增加与发生药物诱导的抗性(Schmidmaier et al.1nt J Biol Markers. 2006. 21(4): 218-222)、肿瘤细胞侵袭(Miele et al., Exp Cell Res214 (I)，2311994) 和较差预后(Dowlati et al. ,Clin Cancer Resl4(5)，1407(2008))有关。年轻患者(即年龄小于65岁)的骨髓瘤的标准治疗由用长春新碱-阿霉素-地塞米松调理然后用自体干细胞支持的高剂量美法仑调理组成。在前十年间，尽管该方案在仅有的少数患者的骨髓中实现了症状的完全缓解，但显示出延长了中位生存时间约I年 (Harousseau JL. Hematology Am Soc 本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.13 GB 1011771.11.对ICAM-1具有结合特异性的抗体或其抗原结合片段、或对ICAM-1具有结合特异性的所述抗体或抗原结合片段的变体、融合物或衍生物或所述变体或衍生物的融合物在制备治疗患者癌症的药物中的用途，其中所述患者先前已经进行过所述癌症的治疗，但对所述治疗无响应或者对所述治疗先是有响应而之后复发。2.用于治疗患者癌症的对ICAM-1具有结合特异性的抗体或其抗原结合片段、或对ICAM-1具有结合特异性的所述抗体或抗原结合片段的变体、融合物或衍生物或所述变体或衍生物的融合物，其中所述患者先前已经进行过所述癌症的治疗，但对所述治疗无响应或者对所述治疗先是有响应而之后复发。3.治疗患者癌症的方法，其中所述患者先前已经进行过所述癌症的治疗，但对所述治疗无响应或者对所述治疗先是有响应而之后复发，所述方法包括将有效量的对ICAM-1具有结合特异性的抗体或其抗原结合片段、或对ICAM-1具有结合特异性的所述抗体或抗原结合片段的变体、融合物或衍生物或所述变体或衍生物的融合物给药至所述患者的步骤。4.如权利要求1所述的用途，其中，待治疗的所述癌症与所述患者先前治疗过的癌症相同。5.如权利要求1所述的用途，其中，待治疗的所述癌症与所述患者先前治疗过的癌症不同。6.如权利要求2所述的抗体，其中，待治疗的所述癌症与所述患者先前治疗过的癌症相同。7.如权利要求2所述的抗体，其中，待治疗的所述癌症与所述患者先前治疗过的癌症不同。8.如权利要求3所述的方法，其中，待治疗的所述癌症与所述患者先前治疗过的癌症相同。9.如权利要求3所述的方法，其中，待治疗的所述癌症与所述患者先前治疗过的癌症不同。10.如前述任一权利要求所述的用途、抗体或方法，其中，待治疗的所述癌症是淋巴增生性疾病。11.如前述任一权利要求所述的用途、抗体或方法，其中，待治疗的所述癌症是多发性骨髓瘤。12.如前述任一权利要求所述的用途、抗体或方法，其中，ICAM-1位于浆细胞表面。13.如前述任一权利要求所...
【专利技术属性】
技术研发人员：玛尔库斯·翰松，比约恩·弗伦多斯，
申请(专利权)人：生物发明国际公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。