结直肠癌和胃肠癌的预防制造技术

本公开提供了用于预防具有癌前期的腺瘤性息肉的动物，包括人类中的胃肠癌和/或结直肠癌的方法和组合物。本公开提供了包含适合本公开的方法中使用的抗-PG抗体的组合物。本公开也提供了用于监测在具有癌前期的息肉的受试者中的抗-PG治疗的功效的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结直肠癌和胃肠癌的预防对相关申请的参考本申请要求在2010年3月24日提交的临时申请号61/317，245的35U. S.C. § 119(e)之下的优先权，所述临时申请的内容完整并入本文作为参考。对序列表、表或者计算机程序的参考序列表随同本文同时提交。专利
本公开涉及通过将包含对前胃泌素特异的抗体的组合物施用于受试者在易于患腺瘤性息肉的受试者中预防结直肠癌和/或胃肠癌的方法。
技术介绍
胃肠癌，包括结直肠癌(“CRC”)，所述胃肠癌每年影响成千上万的个体并且仅在美国每年出现上万的CRC-相关的死亡。参见，Rustgi, 2010，“The genetics of hereditary colon cancer, ”Genes&Development21:2525-2538。CRC 可以以不同的方式产生，所述方式中的一种是腺瘤性息肉转化成恶性肿瘤。如对于具有家族性腺瘤性息肉(“FAP”)的个体的情况，腺瘤性息肉是可以遗传的，或者它可以是散发的。具有FAP或者散发的腺瘤性息肉的个体携带与小肠、结肠和/或直肠中形成的腺瘤性息肉相关的腺瘤性结肠息肉病(“APC”) 肿瘤抑制基因的突变。这些息肉又可以发展成结直肠癌和胃肠癌。在散发的腺瘤性息肉(一种引起CRC的许多病 例的非遗传的病症)的情况下，体细胞中的APC基因被突变。具有散发的腺瘤性息肉的个体发展成良性息肉，所述良性息肉的亚群随后可以转化成恶性癌。FAP占总的CRC病例的约1%并且影响每13000个人中的一个。FAP患者中的APC 的突变与形成遍及结肠的数百到数千的小腺瘤性息肉相关。息肉进展成恶性肿瘤实际上是不可避免的。平均起来，没有进行预防治疗时，具有FAP的个体到39岁发展成CRC。预防性治疗是护理标准并且涉及根治性手术，其包括一般在25岁之前除去结肠，或结肠和直肠。 虽然预防与不治疗相比是优选的，但是在年轻患者中进行的结肠的外科切除术(结肠切除术)严重地影响了生活质量。此外，仅外科切除术对于保持患者无癌可能是不够的进行了结肠切除术的患者具有在上胃肠道发展成息肉和癌的高风险。非常需要延长具有FAP的个体和具有散发的腺瘤性息肉的个体的无癌生命的有效的预防性治疗，尤其非外科的治疗。概述本公开提供了用于在易患腺瘤性息肉的动物，包括人中预防胃肠癌，包括CRC的方法和组合物。如下文所述，本申请给出了相信以明显能中和PG的生物学活性结合前胃泌素(“PG”)的治疗方案，其可用于具有在上胃肠道发展成CRC或者癌的增加的可能性，但是还没有发展成CRC或者癌的受试者。本申请中描述的多种专利技术部分地基于申请人发现在 FAP的小鼠模型中抗-PG抗体防止了胃肠道肿瘤的发生。尽管不是意在受任一操作理论约束，但是认为结合PG并干扰其与在机体内的其他蛋白质的相互作用防止了腺瘤性息肉发展成恶性肿瘤。因此，在一个方面，本公开提供了在易患腺瘤性息肉的受试者中通过施用包含抗-PG抗体的组合物预防胃肠癌，包括CRC的方法。一般，所述方法包括将有效量的抗-PG 抗体施用于需要的受试者。可以根据本领域已知的基于抗体的治疗方案，以有效剂量，即有效地预防或者延迟胃肠癌，包括CRC的量，将抗-PG抗体和其组合物施用于受试者。用于预防抗-PG治疗的合适的受试者是易患腺瘤性息肉的那些个体，其包括具有 CRC家族史的受试者，具有FAP的个体和以前发现过和/或除去过腺瘤性息肉的那些个体。 通常，合适的受试者具有APC基因中的一种或者多种突变，导致FAP或者散发的腺瘤性息肉。合适的受试者也包括以前进行了结肠切除术的个体和处在发展成上胃肠道中的息肉和癌的增加的风险中的个体。本公开的抗-PG抗体包括能结合PG的抗体。可以将能结合PG的任一抗体用于本公开的方法中，所述抗体包括但不限于多克隆和单克隆抗-PG抗体。优选地，抗-PG抗体是对待治疗的物种的PG特异的。例如，将抗-人PG(抗-hPG)抗体施用于人类受试者。合适的抗-PG抗体的结合亲和力可以是从至少约5000nM至至少约O. OOlnM之间，或者更高，或之间的任一值。 可以将本文描述的抗-PG抗体与其他的治疗组合使用或者辅助其他的治疗使用以预防或者延迟胃肠癌，包括CRC。其他的治疗的非限制实例包括外科切除术、化学疗法、抗体疗法、放射疗法和用本文描述的第二种试剂进行的治疗。抗-PG抗体可以与另一种治疗同时被施用，或者在另一种治疗之前一段时间或者之后被施用。除了抗-PG抗体之外，适合用于本公开的方法中的组合物可以包含，可药用的载体、赋形剂和/或稀释剂。可以配制用于本文描述的多种施用途径的组合物，其包括适合经选择的途径的载体、赋形剂和/或稀释剂。为了在人和动物中治疗，可以使用任一合适的施用途径，如注射和本领域已知的用于基于抗体的临床产品的任何其他的施用途径施用包含抗-PG抗体的组合物。为治疗目的，可以以单位剂量包装组合物以便于使用。如本文所示，尽管具有多发性腺瘤性息肉的患者具有升高的血清PG水平，然而已经除去息肉的患者具有低的或者检测不到的血清PG水平。这种发现提供了有力的新工具来诊断和监测散发的或者家族性的腺瘤性息肉的病程和它的疗程。因此，在另一方面，本公开提供了在易患腺瘤性息肉的患者中监测抗-PG治疗的功效的方法。一般，该方法包括在抗-PG治疗的疗程期间或者之后，测量来自接受抗-PG治疗的个体的血液(血清、血浆或者全血)样品中的PG浓度或者水平，并且将测量的PG水平与PG的基线水平(例如，在治疗开始时个体中的PG水平)比较，其中低于PG的基线水平的测量的PG水平，指示具有治疗功效，并且高于PG的基线水平的测量的PG水平指示缺少功效。在一些实施方案中，该方法进一步包括通过，例如内窥镜检查评估受试者中息肉的数目和大小。在又一个方面，本公开提供了选择需要内窥镜检查或者抗-PG治疗的个体的方法。该方法用于在易患腺瘤性息肉的患者中实施。一般，通过下述实施该方法，测量来自个体的血液样品中的PG水平，并且将测量的PG水平与基线水平比较，其中测定的PG水平比基线水平高指示需要内窥镜检查。在一些实施方案中，高于基线的PG水平指示需要抗-PG 治疗。可以从来自处在较早时间点的个体的一个或者多个样品获得基线，或者基线可以基于在具有与个体相似的特征的群体中测量的PG水平。附图简述附图说明图1提供了人前胃泌素原(SEQ ID N0:100)的氨基酸序列(其中在信号肽序列上加下划线)，成熟的人前胃泌素(SEQ ID NO: 20)和前胃泌素加工的某些产物，包括G34 (SEQ ID N0:102),G34-Gly(SEQ ID NO:103),G17(SEQ ID NO:104)，G17_Gly(SEQ ID NO:105)和 CTFP(SEQ ID NO: 106)的氨基酸序列。图2提供了某些示例性的小鼠抗-hPG单克隆抗体的可变轻链和可变重链的多核苷酸和氨基酸序列。在每种情况中，以粗体一加下划线的文本显示三个⑶Rs。具体地图 2A 提供了小鼠抗-hPG MAb3的Vh链的多肽序列(SEQ ID NO: 12)和编码所述多肽的多核苷酸序列(SEQ ID NO: 16)图 2B 提供了小鼠抗-hPG MAb3的Vl链的多肽序列(SEQ ID NO: 13)和编码所述多肽的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.24 US 61/317,2451.预防人类受试者中的胃肠癌的方法，其包括将足够提供治疗益处量的抗-PG抗体施用于易患腺瘤性息肉的人类受试者。2.权利要求1的方法，其中所述抗-PG抗体是抗-hPG单克隆抗体。3.权利要求2的方法，其中所述抗-hPG单克隆抗体是人源化的抗-hPG单克隆抗体。4.权利要求2的方法，其中所述抗-hPG单克隆抗体是N-末端抗-hPG单克隆抗体。5.权利要求4的方法，其中所述N-末端抗-hPG单克隆抗体结合表位，所述表位包含选自由 DAPLG(SEQ ID NO:28)、PDAPLG(SEQ ID NO:29)、PRSQQPD(SEQ ID NO:30)、 WKPRSQQPD(SEQ ID NO:31)和 WKPRSQQPDAPLG(SEQ ID NO:32)组成的组的序列。6.权利要求4的方法，其中所述N-末端抗-hPG单克隆抗体是针对包含具有序列 SffKPRSQQPDAPLG(SEQ ID NO:25)的肽的免疫原产生的。7.权利要求4的方法，其中所述N-末端抗-hPG单克隆抗体包含在序列中相应于MAb3、 MAb4、MAbl5、MAb 16 或者 MAbl9 的 Vh CDRs 的三个 Vh CDRs 和在序列中相应于 MAb3、Mab4、 MAbl5、MAbl6 或 MAbl9 的 Vl CDRs 的三个 Vl CDRs。8.权利要求4的方法，其中所述N-末端抗-hPG单克隆抗体包含在序列中相应于MAb3、 MAb4、MAbl5、MAbl6 或 MAbl9 的 CDRs 的 CDRs。9.权利要求4的方法，其中所述抗-hPG单克隆抗体与选自由MAb3、MAb4、MAbl5、MAbl6 和MAbl9组成的组的参照抗体竞争结合hPG。10.权利要求2的方法，其中所述抗-hPG单克隆抗体是C-末端抗-hPG单克隆抗体。11.权利要求10的方法,其中所述C-末端抗-hPG单克隆抗体结合表位,该表位包含选自由 FGRR(SEQ ID NO:33) ,MDFGR(SEQ ID NO:34)、AEDEN(SEQ ID NO:35)和 GWMDFGRR(SEQ ID NO:36)组成的组的序列。12.权利要求10的方法，其中所述C-末端抗-...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·胡胡，D·朱伯特，F·霍兰德，M·彼得勒曼，
申请(专利权)人：拜若提，健康和医学国家研究院，科学研究国家中心，
类型：
国别省市：