对映异构体纯的胺制造技术

式I化合物，其中PROT是胺保护基团且PROT’是氢，或PROT及PROT’连同它们所附连的氮原子一起形成杂环作为胺保护基团，且PROT’’是巯基保护基团；所述化合物的制备方法；所述化合物制备中的中间体以及立体异构体纯形式的中间体的制备；及所述化合物在制备药物活性化合物中的用途，。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对映异构体纯的胺本专利技术涉及对映异构体纯的胺，例如经氨基及巯基保护的羟基-巯基-环己胺，以及它们的制备工艺。有机化合物如含有不对称碳原子的环己胺可以对映异构体、非对映异构体及它们的混合物如外消旋物的形式存在。此类化合物可以(R)-构型、(S)-构型或(R，S)_构型存在。对于医药用途来说，使包含不对称碳原子的活性化合物呈对映异构体纯形式之一通常至关重要，因为一种异构体可能在例如若干个方面与另一种异构体有所不同，例如一种异构体可比另一种异构体更具活性。异构体的分离通常较麻烦。例如，可用于异构体分离的色谱法以工业规模不容易实施且通常需要复杂且昂贵的设备。令人意外的是，现已发现，具有引人关注的医药特性的对映异构体纯的经氨基及巯基保护的羟基-巯基-环烷基胺可以工业规模进行生产。在本专利技术的生产工艺过程中，弓I人关注的对映异构体及区域异构体(regioisomerically)纯的化合物可以例如固体形式， 例如结晶形式，自反应混合物分离。已发现，本专利技术的对映异构体纯的经氨基及巯基保护的羟基-巯基-环己胺是生产对映异构体纯的羟基-巯基-环己胺的重要中间体，此类羟基-巯基-环己胺被附连到截短侧耳素(pleuromutilin),例如经由巯基甲基羰基附连到木替灵(mutilin),例如经由巯基甲基羰基附连到木替灵环的第14位上的氧。已发现，包含此类对映异构体纯的羟基-巯基-环己胺的截短侧耳素在医药上是引人关注的，例如W02008/113089中所公开的14-0- {[4-氨基-2-羟基-环己基)硫烷基]-乙酰基}-木替灵，该申请描述此类化合物可用于治疗微生物引起的疾病。一方面，本专利技术提供下式化合物 S-PR0T J、 0H IF'ROT'Z 'PROT 其中 PROT是胺保护基团且PR0T’是氢；或 PROT及PR0T’连同它们所附连的氮原子一起形成杂环作为胺保护基团，且 PROT’’是巯基保护基团。胺保护基团PROT及PR0T’已知，且可视情况例如根据常用方法获得。公知的PROT基团包括例如经由氧基_或擬氧基_、擬基_或氧擬基_、S02_、芳烧基例如包括二苯甲基、或C=N双键连接至胺的基团。可选择地，PROT及PR0T’连同它们所附连的氮原子一起形成杂环，例如氮原子与其附连的PROT及PR0T’ 一起作为邻苯二甲酰亚胺环的一部分；其可例如通过用肼处理除去。PROT或PR0T’基团分别可在酸性、碱性、氢化、氧化或还原条件下，通过例如氢解、用酸、碱、氢化物、硫化物处理除去。例如，PROT ’是氢，且PROT选自例如 -苄氧羰基(Cbz)，其可通过例如氢解除去， -对-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)，其可通过例如氢解除去，-叔丁氧羰基(BOC)，其可通过例如用强酸处理除去，例如HCUH3PO4或CF3COOH, -9_荷基甲氧擬基(FMOC),其可通过例如用喊如喊唳处理除去， -三氟乙酰基，其可通过例如用碱处理除去，例如NaOH、K2CO3, -苄基(Bn)，其可通过例如氢解除去； -对-甲氧基苄基(PMB)，其可通过例如氢解除去； -3，4- 二甲氧基苄基(DMPM)，其可通过例如氢解除去； -对-甲氧基苯基(PMP)，其可通过例如用硝酸铈(IV)铵(CAN)处理除去， -甲苯磺酰基(Tos)，其可通过例如用浓酸如HBinH2SO4处理，或用强还原剂如存于液氨中的钠、萘基钠(sodium naphthalene)处理除去， -用除Tos-酰胺以外的胺磺酰胺形成的基团，包括例如2-硝基苯磺酰胺(nosyl)或邻-硝基苯基亚磺酰基(Nps)，其可通过例如用碘化钐、三丁基氢化锡处理除去， -亚苄基，其可通过例如用三氟甲磺酸、cf3cooh、二甲硫醚处理除去； -三苯甲基(三苯基甲基，Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)，其可通过例如用酸处理除去，例如CF3COOH0在式I化合物中，优选地，PROT是胺保护基团且PROT ’是氢。在式I化合物中，更优选地，PROT是叔丁氧羰基(BOC)或乙氧羰基或三氟乙酰基，且PROT ’是氢，最优选地，PROT是三氟乙酰基且PROT ’是氢。另一方面，在式I化合物中，基团PROT包括式-CO-R的基团，其中R与其所附连的CO—起作为胺保护基团，例如吸电子基团，例如离去基团，例如(Cu)烷氧基，例如叔丁氧基或乙氧基；或(CmXh7)烷基，其中父是齒素，例如三齒代烷基，例如CF3^CV12芳基，例如苯基，例如包括苯基-羰氧基-甲基-苯基，例如具有下式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.26 EP 10450093.91.下式I的化合物，2.根据权利要求1所述的式I化合物,其中 PROT选自 -叔丁氧羰基，或 -乙氧羰基，或 -2，2，2_ 二氣乙酸基,且 PROT ’是氢。3.根据权利要求1所述的化合物，其中PROT及PR0T’连同它们所附连的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺-N-基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中PR0T’’是苯甲酰基或三苯甲基。5.根据权利要求1、2或4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物具有下式7.根据权利要求1、2或4至6中任一项所述的化合物，选自由下列组成的群组 {(IR，2R，4R) -4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯， {(IR, 2R, 4R) -4- [ (2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]_2_羟基-环己基}-苯-硫代甲酸酯， [(IR，3R, 4R) -3-羟基-4-三苯甲基硫烷基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，及 2，2，2- 二氣-N- ((IR，3R，4R) -3-轻基-4- 二苯甲基硫焼基_环己基)_乙酉先胺。8.根据权利要求1、2或4至7中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式9.制备根据权利要求1、5、6或8中任一项所述的式1、Is、Iss或Isss化合物的工艺，其中PROT、PROT’、PROT’ ’及R如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：R里德尔，W海尔迈耶，L斯彭斯，ARCM布卢素，
申请(专利权)人：纳布里瓦治疗股份公司，
类型：
国别省市：