神经障碍性疼痛的治疗药或预防药制造技术

本发明专利技术的目的在于提供神经障碍性疼痛的治疗药或预防药，该药物在不引起钙通道α2δ配体的副作用的用量下协同地提高镇痛作用，也不会产生新的中枢神经系统的副作用。本发明专利技术提供神经障碍性疼痛的治疗药或预防药，该药物含有下式所代表的环己烷衍生物或其药理学上可接受的盐或其前体药物、和钙通道α2δ配体作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经障碍性疼痛的治疗药或预防药
本专利技术涉及神经障碍性疼痛的治疗药或预防药。
技术介绍
神经障碍性疼痛(也称作神经源性疼痛)是指，由末梢或中枢的体性感觉神经系统的障碍或疾病引起的疼痛，是指虽然侵害接受器没有受到侵害刺激、但由于神经组织的直接的损伤或压迫等而产生的疼痛。作为神经障碍性疼痛的治疗药，使用抗痉挛药、抗抑郁药、抗焦虑药、或作为钙通道α2δ配体的普瑞巴林、加巴喷丁等抗癫痫药(非专利文献1)。其中，已知普瑞巴林是神经障碍性疼痛的世界性的标准治疗药，但通过给予该药，经常出现头晕、嗜睡、运动失调、乏力感等认为是基于中枢神经系统的抑制作用的副作用(非专利文献2)。近年来，为了减少普瑞巴林或加巴喷丁的给药量，人们在研究上述的钙通道α2δ配体与各种药物的联用，例如，有报道称：通过将作为磷酸二酯酶5型抑制剂的西地那非、他达拉非、伐地那非(专利文献1)或其他药物(专利文献2～10和非专利文献8～12)与钙通道α2δ配体联用、或者将作为非阿片类镇痛药的对乙酰氨基酚(非专利文献3)或硝基对乙酰氨基酚(非专利文献4)、作为阿片类镇痛药的羟考酮(非专利文献5)或吗啡(非专利文献13)、作为维生素B1衍生物的苯磷硫胺(非专利文献6)或作为维生素B12的氰钴胺(非专利文献6)与加巴喷丁联用，得到协同的镇痛作用。而且，还有报道称，通过将加巴喷丁、多奈哌齐(胆碱酯酶抑制剂)和度洛西汀(5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)这三种药物联用，得到协同的镇痛作用(非专利文献7)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第04/016259号；专利文献2：国际公开第10/025931号；专利文献3：国际公开第09/021058号；专利文献4：国际公开第08/079727号；专利文献5：国际公开第08/079720号；专利文献6：国际公开第07/090661号；专利文献7：国际公开第05/102390号；专利文献8：国际公开第05/025675号；专利文献9：国际公开第01/024792号；专利文献10：国际公开第01/013904号；专利文献11：国际公开第10/050577号；非专利文献非专利文献1：Dooley等人，TrendsPharmacolSci，2007年，第28卷，第75页；非专利文献2：Zaccara等人，Seizure，2008年，第17卷，第405页；非专利文献3：Hama等人，Neuropharmacology，2010年，第58卷，第758页；非专利文献4：Curros-Criado等人，BrJPharmacol，2009年，第158卷，第601页；非专利文献5：Hanna等人，EurJPain，2008年，第12卷，第804页；非专利文献6：Mixcoatl-Zecuatl等人，MethodsFindExpClinPharmacol，2008年，第30卷，第431页；非专利文献7：Hayashida等人，EurJPharmacol，2008年，第598卷，第21页；非专利文献8：Tomic等人，EurJPharmacol，2010年，第628卷，第75页；非专利文献9：Park等人，JKoreanMedSci，2008年，第23卷，第678页；非专利文献10：Imai等人，EurJPharmacol，2008年，第588卷，第244页；非专利文献11：Codd等人，Pain，2008年，第134卷，第254页非专利文献12：Hayashida等人，Anesthesiology，2007年，第106卷，第1213页；非专利文献13：DelaO-Arciniega等人，PharmacolBiochemBehav，2009年，第92卷，第457页。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题但是，在钙通道α2δ配体的联合疗法中，现实状况是：为了降低钙通道α2δ配体自身的副作用，而减少钙通道α2δ配体的用量，由此导致无法发挥充分的镇痛作用；或者提高联用药物的用量，由此产生新的副作用。例如，有报道称：在加巴喷丁与吗啡的联用中，在用于得到协同的镇痛作用的用量下出现运动协调障碍(非专利文献13)，认为即使是使用其他药物作为联用药物的情况下，为了得到协同的镇痛作用，也难以避免产生中枢神经系统的副作用。因此，本专利技术的目的在于提供神经障碍性疼痛的治疗药或预防药，该药物在不引起钙通道α2δ配体的副作用的用量下协同地提高镇痛作用，也不会产生新的中枢神经系统的副作用。解决课题的方法本专利技术人等为了解决上述课题反复进行了深入研究，结果发现：通过将钙通道α2δ配体和对神经障碍性疼痛显示出优异的镇痛效果的环己烷衍生物联用，协同地提高对神经障碍性疼痛的镇痛作用，并且不会使钙通道α2δ配体引起的中枢神经系统的副作用加重。即，本专利技术提供神经障碍性疼痛的治疗药或预防药，该药物含有下述通式(I)所示的环己烷衍生物或其药理学上可接受的盐或其前体药物、和钙通道α2δ配体作为有效成分：[化学式1]式中，A为通式(IIa)或(IIb)所表示的取代基；[化学式2]R1和R2各自独立表示氢原子、氯原子、碳原子数为1～3的卤烷基、碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为1～4的烷氧基，R3为氢原子或氯原子，R4为氟原子、羟甲基或羟基，R5和R6各自独立表示氢原子、氟原子、碳原子数为1～3的卤烷基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、碳原子数为1～4的烷氧基、羟基或碳原子数为2～5的烷基羰氧基，或者可以一起形成桥氧基；R7和R8各自独立表示氢原子或氟原子，Y为氧原子或硫原子，Z为氮原子或次甲基。上述的环己烷衍生物或其药理学上可接受的盐或其前体药物优选：R1和R2各自独立表示三氟甲基、甲基或甲氧基，R3为氢原子，R4为羟甲基或羟基，R5和R6各自独立表示氢原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羟基或乙酰氧基(可以一起形成桥氧基)。另外，上述的钙通道α2δ配体优选普瑞巴林或加巴喷丁，更优选普瑞巴林。专利技术效果本专利技术的神经障碍性疼痛的治疗药或预防药，虽然减少了钙通道α2δ配体的给药量，但是可以协同地增强钙通道α2δ配体所具有的镇痛作用，可以大幅减少中枢神经系统的副作用的发生。附图说明图1是显示在小鼠Seltzer模型中化合物3与普瑞巴林联用的效果的图(口服给药1小时后、2小时后和3小时后的经时性变化)；图2-A是显示在小鼠Seltzer模型中化合物3与普瑞巴林联用的效果的图(口服给药1小时后)；图2-B是显示在小鼠Seltzer模型中化合物3与普瑞巴林联用的效果的图(口服给药2小时后)；图3是显示在小鼠旋转笼试验中化合物3与普瑞巴林联用的效果的图(口服给药0.5～1.5小时后)；图4是显示在小鼠Seltzer模型中普瑞巴林单独给药的效果的图(口服给药1小时后)；图5是显示在小鼠旋转笼试验中普瑞巴林单独给药的效果的图(口服给药0.5～1.5小时后)。具体实施方式本专利技术的神经障碍性疼痛的治疗药或预防药，其特征在于：含有下述通式(I)所示的环己烷衍生物或其药理学上可接受的盐或其前体药物、和钙通道α2δ配体作为有效成分：[化学式3]式中，A为通式(IIa)或(IIb)所表示的取代基；[化学式4]R1和R2各自独立表示氢原子、氯原子、碳原子数为1～3的卤烷基、碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为1～4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.30 JP 2010-1713841.神经障碍性疼痛的治疗药或预防药，该药物含有下述通式(I)所示的环己烷衍生物或其药理学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：泉本直树，望月英典，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：
国别省市：