载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及延长释放药物剂型、其制备及其用于向人类施用的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及延长释放药物剂型、其制备及其用于向人类施用的用途。
技术介绍
延长释放药物剂型代表着医生用于治疗疾病的工具库中的一种重要工具。相对于立即释放药物剂型而言，通常归因于延长释放药物剂型的一般益处之一包括因为施用频率降低而增加了患者的依从性。有多种技术可用于获得延长释放剂型。延长释放性能可以通过所谓的延长释放基质系统、延长释放包衣、渗透剂型、多层剂型等进行传递。在开发延长释放制剂时，通常需要根据所涉及药物活性剂的物理化学和生理性能选择制剂技术。这意味着制剂专家有大量的工作。因此，对使制备延长释放剂型更加简单的进一步开发有着持续的兴趣。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供延长释放药物剂型及其制备方法。这些及其它目的(其通过随后的描述将变得明显)是通过独立权利要求的主题实现的。从属权利要求涉及优选实施方案中的一些。在某种程度上，本专利技术基于以下发现可生产包含延长释放材料和至少一种第一药物活性剂的颗粒，然后可将这些颗粒与至少一种额外的药物活性剂一起压制。似乎至少在压制后得到了延长释放基质，其向延长释放药物组合物传递延长释放性能。因为载有活性剂的颗粒可与多种不同的药物活性剂一起使用，所以该方法大大有助于制备具有至少两种药物活性剂的延长释放剂型。因此，在一方面中，本专利技术涉及一种制备口服延长释放药物组合物的方法，其至少包括以下步骤a)生产包含至少一种延长释放材料和至少一种第一药物活性剂的颗粒；b)任选地选择大小基本均匀的步骤a)的颗粒；c)将所述步骤a)或步骤b)的颗粒与至少一种额外的药物活性剂混合；d)压制所述步骤c)的颗粒以获得片剂形式的口服延长释放药物组合物。在一个实施方案中，通过流化床或湿法制粒制备步骤a)的颗粒。在另一个实施方案中，通过挤出得到所述颗粒。在一个实施方案中，任选地筛选颗粒以选择大小基本均匀的颗粒。例如，可选择颗粒以使颗粒平均大小范围为约IOOym至约2mm。在筛选之前，还可将颗粒研磨。在一个实施方案中,在步骤d)之后可包括额外的固化(curing)步骤。在一个实施方案中，所述至少一种第一药物活性剂是阿片类激动剂，并且所述至少一种额外的药物活性剂是阿片类拮抗剂。盐酸羟考酮、盐酸氢可酮和盐酸氢吗啡酮是特别优选的阿片类激动剂，并且优选盐酸纳洛酮用作阿片类拮抗剂。本专利技术的另一方面涉及延长释放药物组合物，因为其可通过本专利技术的方法得到。这些剂型可具有如下所述的抗醇性(alcohol resistant)。它们还可提供了良好的防机械篡改性(mechanical tamper resistance)。专利技术详述如下举例描述的本专利技术可以适当地在缺少本文未具体公开的任何一种或更多种要素、一种或更多种限制的情况下实施。本专利技术将根据具体实施方案并参照一些附图对进行描述，但本专利技术不限于此，而是只由权利要求书限定。除非另有说明，否则下文列举的术语通常按其一般含义理解。当在本说明书和权利要求书中使用术语“包括(包含)”时，其不排除其它要素。 为了本专利技术的目的，术语“由...组成”应认为是术语“包括(包含)”的优选实施方案。如果在下文中，某群组定义为至少包括若干实施方案，则其也应理解为公开了优选仅仅由这些实施方案组成的群组。除非另有具体说明，否则在指单数名词时使用的术语包括此名词的复数。在本专利技术上下文中，术语“约”或“接近”表示本领域技术人员应理解仍然确保所述特征的技术效果的准确值的区间。该术语通常表明偏离所示数值±10%，优选±5%。术语“体外释放”和其语法变化形式以及类似表达指当根据欧洲药典2. 9. 3第6 版中描述的欧洲药典(Eu. Phar.)桨法测试体外释放速率时，药物活性剂(例如盐酸氢吗啡酮)从药物组合物中释放的释放速率。桨速度设定为在PH1. 2的模拟胃液(simulated gastric fluid, SGF)溶出介质中lOOrpm。在各时间点取出溶出介质等分试样并通过C18 柱的HPLC进行分析，用乙腈中的30mM磷酸盐缓冲液(70 70 ；pH 2.9)以1. Oml/分钟的流速洗脱，并且在220nm检测。如果在本专利技术的上下文中使用不同测试方法测定体外释放速率(例如，含有40% (v/v)乙醇的 SGF)，则将特别指明。术语“pH1. 2的模拟胃液”指pH1. 2的O.1N HCl。在本专利技术的上下文中，术语“立即释放”或“常规释放”指药物组合物表现出活性物质的释放不受特殊制剂设计和/或制备方法的有意修饰。对于口服剂型，其意指活性物质的溶出特性基本取决于其固有性质。通常，术语“立即释放”或“常规释放”指在体外于45 分钟时释放>75% (按重量计)药物活性剂的药物组合物。在本专利技术的上下文中，术语“延长释放”和“控制释放”可互换使用，并且指与相同途径施用的常规释放药物组合物相比活性物质释放更缓慢的药物组合物。延长或控制释放通过特殊制剂设计和/或制备方法来实现。通常，术语“延长释放”和“控制释放”指在体外45分钟时释放< 75% (按重量计)药物活性剂的药物组合物。通过不同方法，例如通过之后称作延长释放包衣的包衣、之后称作延长释放基质的基质，或者例如通过药物组合物的渗透结构，可以获得延长释放性能。为获得“延长或控制释放”性能，通常使用已知使得从剂型释放延长的材料，所述剂型包含例如延长释放基质和/或延长释放包衣。这些“延长或控制释放材料”的典型实例为疏水性聚合物(如乙基纤维素)、亲水性聚合物(如羟丙基纤维素)等。“延长或控制释放材料”的性质可取决于释放性能是否通过“延长释放基质”或“延长释放包衣”实现。因此，术语“延长释放材料”描述了两种类型的材料。术语“延长释放基质材料”指材料用于获得延长释放基质。同样地，术语“延长释放包衣材料”指材料用于得到延长释放包衣。术语“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”指包含至少一种延长释放材料或控制释放材料、以及至少一种药物活性剂的药物组合物。术语“延长释放材料”和“控制释放材料”可互换使用。在“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”中，将“延长释放材料”或“控制释放材料”与药物活性剂组合以形成混合物，药物活性剂经延长的时间段(例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)从其中释放。应理解，如果与立即或常规释放制剂相比药物活性剂的溶出特性放慢，则认为材料起延长或控制释放材料的作用。如果延长或控制释放材料可用于制备延长或控制释放基质，则其被认为是延长或控制释放基质材料。用于将已延长或控制的释放调节至具体特性的可药用赋形剂不一定被认为是延长或控制释放材料。应理解，延长释放基质或控制释放基质不一定仅由药物活性剂和延长或控制释放材料组成。所述延长或控制释放基质还可另外包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂、助流剂等。术语“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”指包含至少一种延长释放材料或控制释放材料、以及至少一种药物活性剂的药物组合物。术语“延长释放材料”和“控制释放材料”可互换使用。在“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”中，将“延长释放材料”或“控制释放材料”设置在药物活性剂上以形成扩散屏障。与在延长释放基质制剂中不同，活性剂不与延长释放材料充分混合，并且延长释放包衣不形成活性剂分布于其中的三维结构。如所述术语所暗示的，延本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈桑·穆罕默德，马尔科姆·沃尔登，杰夫雷·格拉尔德·海斯，哈吉特·坦贝尔，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：
国别省市：