5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶制造技术

式I化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物是一种或多种JAK激酶的抑制剂，并且用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥、以及血液系统疾患和恶性疾病及它们的并发症，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1和X2具有说明书中给出的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,7-取代的-咪唑并嘧啶的制作方法
本专利技术涉及新化合物，含有所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本专利技术涉及是JAK激酶抑制剂的某些，7-取代的_咪唑并嘧啶化合物。特别地，所述化合物是Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂，并且用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植排斥、以及血液系统疾患和恶性疾病。
技术介绍
·非受体的Janus激酶(JAK)家族成员细胞内酪氨酸激酶是细胞因子信号转导的组分。已经鉴定了四个家族成员JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK在经由I型和II型细胞因子受体介导的细胞内信号传导中起关键作用。特定的细胞因子受体链与特定的JAK激酶相关(综述于 O，Sullivan 等，Mol. Tmmuno1. 2007 44:2497 ；Murray J. , Tmmuno1. 2007178:2623)。在细胞因子与其受体结合时，JAK被活化并磷酸化受体，产生其他信号传导分子特别是信号转导物和转录激活物(STAT)家族成员的停靠位点。磷酸化时，STAT 二聚化，移位至细胞核并激活参与多种细胞类型的发育、生长、分化和维持的基因的表达。细胞因子诱导的JAK激酶介导的应答在宿主防御中是重要的，并且当失调时，在免疫或炎性疾病、免疫缺陷和恶性疾病的病变中起作用(O，Sullivan等，Mol. Immunol. 2007，44:2497)。利用JAK/STAT的细胞因子升高或降低的水平已经牵涉多种疾病状态。此外，已经在许多疾病中报道了 I型或II型细胞因子受体、JAK激酶STAT蛋白和JAK/STAT调节蛋白例如磷酸酪氨酸磷酸酶、SOCS蛋白、PIAS蛋白的突变或多态性。当失调时，JAK介导的应答可以正面或负面影响细胞，分别导致过度激活和恶性疾病或免疫和造血缺陷，并且表明使用JAK激酶抑制剂的效用。JAK/STAT信号传导途径参与多种过度增殖和癌症相关过程，包括细胞周期进程、凋亡、血管发生、侵入、转移和逃避免疫系统(Haura等，NatureClinical Practice Oncology, 200, 2(6), 31-324 ；Verna 等,Cancer and MetastasisReviews, 2003，22，423-434)。此外，JAK/STAT信号传导途径在造血细胞的产生和分化以及调节促炎和抗炎和免疫应答中是重要的(O’ Sullivan等，Molecular Immunology2007，44:2497)。因为细胞因子利用不同的JAK激酶模式(O，Sullivan等，Mol.Immunol. 2007 44:2497 ；Murray J. , Immunol. 2007 178:2623)，具有不同的家族内选择性特征的JAK激酶拮抗剂可能用于与特定细胞因子相关的疾病或与JAK/STAT途径中的突变或多态性相关的疾病。JAK3缺陷小鼠表现出重症联合免疫缺陷综合征(scid)。在其他健康动物中淋巴细胞发育失败支持了靶向JAK3对与淋巴细胞激活相关的疾病的效用。除了 JAK3缺陷小鼠的scid表型，经由JAK3相关的S公共链在炎性和免疫应答中传导信号的细胞因子的升高的表达表明，JAK3抑制剂可以阻碍T细胞激活并且防止移植外科手术后的移植物排斥，或者对罹患自身免疫或炎性疾病的患者提供治疗益处(综述于O，Sullivan 等,Mol. Tmmuno1. 200744:2497 ；Murray J. , Tmmuno1. 2007 178:2623)。已经描述了酪氨酸激酶JAK3的抑制剂用作免疫抑制剂(参见例如美国专利6，313，129 ;Borie 等，2003 Curr. Opin. Investigational Drugs 4:1297)。还已经显不JAK3在肥大细胞介导的变应性反应和炎性疾病中起作用。JAKl-和JAK2-缺陷动物是不可存活的。研究已经鉴定了获得性激活JAK2突变(JAK2V617F)在骨髓增生性疾病(例如真性红细胞增多、特发性血小板增多和特发性骨髓纤维变性)和较小程度在几种其他疾病中的高度流行。突变的JAK2蛋白能够在细胞因子刺激存在时激活下游信号传导，导致自主生长和/或对细胞因子超敏，据信在驱动这些疾病中起作用(MJ Percy 和 McMullin MF, Hematological Oncology 200，23 (3-4)，91-93)。导致失调的JAK2功能的的其他突变或易位已经见于其他恶性疾病(Ihle JN和GillilandDG, Curr. Opin. Genet. Dev. 2007 17:8 ；Sayyah J 和 Sayeski PP 2009 Curr.Oncol. R印 11:117)。JAK2抑制剂已经被描述用于骨髓增生性疾病(Santos等，Blood2010 11:1131 ；Barosi G.和 Rosti V. , Curr. Opin. Hematol. 200916:129, Atallah E.和Versotvsek S. , 2009 Exp. Rev. Anticancer Ther. 9:663)。更少见地，JAKl 和 JAK3 的突变已经报告于血液系统恶性疾病(Vainchecker等,Semin. Cell Dev. Biol. 2008 Aug. I ； 9(4) :38-93)。JAK家族激酶抑制剂可用于这些环境(Sayyah J和Sayeski PP 2009 Curr.Oncol. Rep. 11:117)。此外，利用JAK2用于信号传导的细胞因子的过表达已经牵涉入疾病状态(利用 JAK2 的细胞因子综述于 O，Sullivan 等,Mol. Tmmuno1. 2007 44:2497 ；MurrayJ. , Immunol. 2007 178:2623)。已经报道JAKl与其他JAKl分子传导信号，或者与JAK2或JAK3合作，取决于细胞因子输入(利用JAKl的细胞因子综述于0’ Sullivan 2007, Murray 2007)。经由JAKl传导信号的细胞因子升高的水平已经牵涉入许多免疫和炎性疾病。JAKl或JAK家族激酶拮抗剂可用于调节或治疗此类疾病。Tyk2缺陷动物表现出对几种类型的病原体钝化的免疫应答，并且对一些自身免疫疾病较不敏感。这种表型支持抑制Tyk2在特定疾病环境中的效用。特别地，靶向Tyk2似乎是用于治疗IL-12-、IL-23-或I型IFN介导的疾病的更有前景的策略。这些包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、银屑病、银屑病关节炎、炎性肠病、葡萄膜炎和结节病(Shaw, M.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003，100，1194-1199 ；Ortmann,. R. A.,和 Shevach, E. M. Clin. Immunol. , 2001, 98, 109-118 ;Watford等，Immunol.Rev.2004202:139)。依然存在用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植排斥和血液系统疾患和恶性疾病的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ML博伊斯，LE伯吉斯，RD格朗伯格，DM哈维，L黄，T克尔彻，CF克拉塞，E莱尔德，E塔尔顿，赵千，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：
国别省市：