本发明专利技术提供了哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物、以及其组合物和使用方法，它们调节Janus激酶1(JAK1)的活性并且可用于治疗与JAK1的活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物以及其组合物和使用方法，它们调节Janus激酶I (JAKl)的活性并且可用于治疗与JAKl活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。背景蛋白激酶(PK)调节各种各样的生物过程，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管化、组织修复和再生及其它。蛋白激酶还在包括癌症在内的人类疾病的宿主中起着特殊的作用。细胞因子、低分子量多肽或糖蛋白调节很多涉及宿主对败血症的炎症反应的途径。细胞因子影响细胞分化、增殖和激活，并且可调节促炎症反应和抗炎症反应以允许宿主适当地对病原体作出反应。多种细胞因子的信号传导包括蛋白酪氨酸激酶的 Janus激酶家族(JAK)和信号转导和转录激活因子(STAT)。有四种已知的哺乳动物JAK :JAKl (Janus 激酶-I)、JAK2、JAK3 (也称为 Janus 激酶、白细胞 JAKL ;和 L-JAK)和 TYK2 (蛋白质-酪氨酸激酶2)。细胞因子刺激的免疫和炎症反应促成疾病的发病机理病理学例如重度联合免疫缺陷(SCID)起因于免疫系统的遏抑，同时过动性或不适当的免疫/炎症反应促成自身免疫性疾病(例如，哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎)以及疾患例如硬皮症和骨关节炎的病理学(Ortmann, R. A. , T. Cheng 等(2000)Arthritis Res 2(1) 16-32) 表达JAK的缺陷与很多疾病状态相关。例如，Jakl-/-小鼠出生时是侏儒，未能得到看护，而死于围产期(Rodig,S. J.，M.A.Meraz 等(1998) Cell93 (3) :373_83)。Jak2_/_ 小鼠胚胎是贫血的，并且因缺乏确定的红细胞生成而在性交后第12. 5天左右死亡。JAK/STAT途径，并且特别是所有四种JAK，据信在哮喘反应、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎和下呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机理中起作用。通过JAK进行信号传导的多种细胞因子已与上呼吸道的炎症性疾病/病状例如影响鼻和窦的那些(例如，鼻炎和鼻窦炎)(不论是否是典型过敏反应)相关。JAK/STAT途径还已牵涉眼的炎症性疾病/病状以及慢性过敏反应。癌症中JAK/STAT的激活可通过细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或通过JAK信号传导的内源性遏抑剂例如SOCS (遏抑剂或细胞因子信号传导)或PIAS (激活STAT的蛋白抑制剂)的减少而发生(Boudny,V.和 Kovarik，J.，Neoplasm. 49 :349_355，2002)。STAT信号传导的激活以及JAK的其它途径下游(例如，Akt)已与许多癌症类型的预后不良有关(Bowman, T.等 Oncogene 19 :2474_2488，2000)。通过 JAK/STAT 进行信号传导的升高的循环细胞因子水平在恶病质和/或慢性疲劳中起因果作用。因此，出于超出可能的抗肿瘤活性延伸的原因JAK抑制可对癌症患者有益。JAK2酪氨酸激酶可对患有骨髓增生性病症例如红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维化的髓样化生(MMM)的患者有益(Levin等，Cancer Cell,vol. 7,2005 387-397) o JAK2V 617F激酶的抑制减少造血细胞的增殖，表明JAK2在患有PV、ET和MMM的患者中作为药理学抑制的潜在靶标。对JAK的抑制可使罹患皮肤免疫病症例如银屑病和皮肤致敏的患者受益。据信银屑病的维持除了依赖于各种趋化因子和生长因子之外，还依赖于多种炎症性细胞因子(JCI，113 :1664-1675)，它们中的很多种都通过JAK进行信号传导(Adv Pharmacol. 2000 ；47 113-74)。因此，持续需要抑制激酶例如JAK的新型或改进的物质，以用于开发针对免疫和炎症途径的增加或遏抑的新型且更有效的药物(例如器官移植的免疫遏抑剂)、以及用于预防和治疗自身免疫性疾病、包括过动性炎症反应(例如，湿疹)、过敏、癌症(例如，前列腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)以及由其它治疗剂引起的一些免疫反应(例如，皮疹或接触性皮炎或腹泻)在内的疾病的物质。本文所述的本专利技术的化合物及其组合物和方法针对这些需要和其它目的。概述本专利技术提供了，尤其是，式⑴的化合物权利要求1. 一种式⑴的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 X是N或CR2 ; Y是N或CR3 ; Z是H、氰基、卤代、CV3烷基或Cu卤代烷基；L 是 C(R4)2、C( = 0)、C( = O) N (R4a), C ( = 0)C(R4b)2 或 S( = 0)2 ； A是Cu烷基、C3_14环烷基、C2_13杂环烷基、C6_14芳基或CV14杂芳基；其中所述C^6烷基、C3-H环烷基、c2_13杂环烷基、C6_14芳基和Ch4杂芳基各自任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R5基团取代； 每个R1独立地是Cy烷基；或 两个R1基团一起形成2-或3-碳桥； R2是H、卤代、羟基、氰基、Cy烷基、CV4卤代烷基或Ch烷氧基； R3是H、氰基、硝基、齒代、轻基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、CV6卤代烷基、C1^6烷氧基、C1^6卤代烷氧基、氨基、C1^6烷基氨基、二 -Cu烷基氨基、C1^6烷基磺酰基、氨甲酸基、C1^烧基氣甲酸基、_. -C^6烧基氣甲酸基、竣基、C^6烧基擬基或Cu烧氧基擬基；每个R4独立地是H或Cy烷基；或 两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5_或6-元环烷基环； R4a是H或Ch烷基； 每个R4b独立地是H或C^4烷基；或 两个R4b基团与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5_或6-元环烷基环； 每个R5独立地是齒代、氛基、硝基、CV6烧基、C2_6稀基、C2_6块基、CV6齒代烧基、齒代硫烧基、C3,环烷基、C3,环烷基-Cu烷基、C2,杂环烷基、C2,杂环烷基-Cu烷基、C6,芳基、C6_10 芳基-Cu 烷基、C1,杂芳基、C1,杂芳基-Cu 烷基、0Ra、SRa、C (O) Rb、C (O) NRcRd、C(O)0R\0C (O) R\0C (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) R\NRcC (0) 0R\NRcC (0) NRcRdX ( = NRe)Rb、C( = NRe)NRcRd,NRcC ( = NRe) NRcRd、NRcS (0) Rb、NRcS (O)2Rb'NRcS (O)2NRcRd'S(O) Rb、S (0)NRcRd、S (O)2Rb 或S(O)2NRcRd ;其中C1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6卤代烷基、C3_1(l环烷基、C3_1(l环烷基-(^3烷基、C2_10杂环烷基、C2_10杂环烷基-C^3烷基、C6,芳基、C6,芳基-C^3烷基、C1,杂芳基和C1,杂芳基-CV3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R6基团取代； 每个R6独立地是齒代、氛基、硝基、C^6烧基、C2_6稀基、C2_6块基、C1^齒代烧基、齒代硫烷基、C3,环烷基、C3本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄太生，CB·薛，王安来，L·孔，叶海芬，W·姚，J·D·罗杰斯，S·谢巴德，H·王，邵立新，HY·李，Q·李，
申请(专利权)人：因塞特公司，
类型：
国别省市：
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