本发明专利技术涉及具有式(I)的新型芳基酰胺衍生物及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R1～R11、R’、R”、z和X如权利要求中所定义。式(I)的芳基酰胺衍生物具有抗雄激素性质。本发明专利技术还涉及式(I)的化合物作为药剂的应用，涉及包含该芳基酰胺衍生物的药物组合物，还涉及该芳基酰胺衍生物的制备。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型芳基酰胺衍生物、该衍生物的制备、含有该衍生物的药物组合物以及该衍生物在治疗雄激素受体相关紊乱(如良性前列腺增生和癌症，特别是前列腺癌和/或去势抵抗性(castration-resistant)前列腺癌)中的用途。
技术介绍
雄激素经由睪丸和肾上腺产生并且它们在正常前列腺的发育与生理上发挥着关键作用。可发展为腺癌的良性前列腺增生(BPH)和前列腺瘤形成的病原学是雄激素依赖性的。对BPH和前列腺癌(PCa)的治疗选择为降低前列腺中的雄激素作用。事实上，40 90岁的男性中几乎90%患有BPH或PCa。PCa为癌症相关死亡的第二大原因且为男性最常被诊断出的恶性肿瘤。在转移癌的处置中PCa仍是无法治愈的。由于PCa的发病率随着年龄 而增加，新诊断出的个案数目由于人口预期寿命的增加而持续上升。PCa的常规初期治疗为激素或雄激素阻断疗法(ADT)。实验性的ADT已于1941年被首度描述。经由外科去势或通过化学去势(使用促黄体激素释放激素激动剂)的ADT为在晚期PCa中被广泛接受的一线疗法。参见Perlmutter M, Lepor H. Androgen deprivationtherapy in the treatment of advanced prostate cancer Rev Urol. 2007;9 (增干丨JI) S3-S8以及其中的参考文献。最大量的雄激素阻滞经由将ADT与抗雄激素治疗结合而实现。抗雄激素与内生性雄激素、睾酮和二氢睾酮对抗以在雄激素受体(AR)的配体结合区(ligand-bindingpocket)中结合。AR属于核激素受体超家族，并且主要在生殖组织和肌肉中表达。配体与AR结合可促使其从热休克蛋白和其他分子伴侣解离，引起受体的二聚作用、磷酸化作用以及随后的移位作用进入细胞核，其中AR结合至与前列腺细胞生长、存活和分化相关的多个基因的调节区域中存在的雄激素应答元件。首个非类固醇抗雄激素，氟他胺(flutamide)于1989年被批准用于PCa，并且结构相关的化合物，比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)分别于1995年和1996年推出。在临床应用中，非类固醇化合物比类固醇抗雄激素更为有利，因为不具有与其他类固醇受体的交叉反应性，且具有改善的口服生物利用性。在此类结构的丙酰胺抗雄激素中，比卡鲁胺是最有效的、耐受度最佳并且是在市场上的主要抗雄激素。比卡鲁胺在例如欧洲专利EP0100172等专利文件中有所描述。W02008/011072A2中还将某些芳基酰胺衍生物描述为选择性雄激素受体调节剂。遗憾的是，虽然ADT和抗雄激素治疗通常会引起早期有利响应，但PCa接下来却发展至以下的状态尽管睾酮水平极低，但雄激素阻断仍无法控制恶性肿瘤。此状态称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)(或激素抵抗性前列腺癌，HRPC)，其为疾病的致死形式。据认为CRPC是在前列腺癌细胞中的基因性和/或后生性变化后产生，并且其特征为已适应前列腺中的激素阻断环境的癌细胞的生长再激活。CRPC中的癌细胞生长仍依赖AR的功能，并且过去十年的研究证实了 CRPC细胞米用多种机制再激活 AR。参见 Chen CD, Welsbie DS, Tran C，Baek SH, Chen R, VesseliaR, Rosenfeld MG,Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogentherapy. Nat Med2004Jan; 10 (I) :33-39以及其中的参考文献。主要机制包括AR基因的扩增或AR mRNA或蛋白质的增量调节、在AR中通过非雄激素配体或甚至抗雄激素使AR激活的点突变、AR转录作用的共激活因子和共抑制因子的表达水平改变，和AR的选择性剪接和结构性活性变体的表达。因此，以AR信号转导为标靶的药物仍然可在CRPC的预防和治疗中有效。目前可得的抗雄激素的有限效用最可能与在某些环境下不完全的AR抑制相关(Taplin ME. Drug insight:role of the androgen receptor in the development andprogression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2007Apr;4(4):236-244)。多种分子机制可能促使标准抗雄激素治疗失败。使用以AR的配体结合域为标靶的抗雄激素(如比卡鲁胺)可引起在配体结合域含有点突变的前列腺癌细胞的选择。在一些情形中，这些突变可造成前列腺癌细胞将拮抗剂转变为激动剂。在10% 40%的转移性肿瘤中发现AR突变。已在AR中发现多于70个的突变，造成受体的基本活性增大或配体特异性扩大。例如，在氨基酸877由苏氨酸变成丙氨酸的突变是在PCa患者中最常发现的突变，并且在AR中将氟他胺、环丙孕酮(类固醇抗雄激素)、黄体酮和雌激素转变为激动性。在氨基酸741由色氨酸变为白氨酸或半胱氨酸的突变导致比卡鲁胺从抗雄激素改变为激动剂(Hara T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M, Miyamoto M. Novelmutations of androgen receptor:a possible mechanism of bicalutamide withdrawalsyndrome. Cancer Res. 2003Janl;63(I):149-153)。除了 AR中的点突变之外，增加的受体水平可导致抗雄激素充当激动剂(Chen CD, Weisbie DS, Tran C，Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, SawyersCL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.NatMed2004Jan;10(1) :33-39)。拮抗剂-激动剂的转变具有显著的临床相关性。PCa恶化的男性中约30%在抗雄激素治疗停止后，经历了血清前列腺特异抗原水平的反常降低。目前为止，对CRPC的治疗令人失望，以目前可使用的疗法，预期存活期估计为7 16个月并且无显著改善。因此需要以AR为标靶的有效的新型试剂。 更具体地，存在对于在AR与内生性雄激素的活性对抗方面比卡鲁胺更有效的新型抗雄激素化合物的需求。还存在对在AR中表现最小激动作用的新型抗雄激素化合物的需求。重要地，存在对于在CRPC相关突变的AR或在AR大量存在的CRPC相关处置下不会获得激动活性的新型抗雄激素的需求。另外，存在对于可用于治疗和预防BPH、PCa和CRPC的具有类药物性质的非类固醇、无毒性分子的需求。现在已意外地发现，本专利技术的芳基酰胺衍生物克服了与比卡鲁胺有关的缺点。
技术实现思路
本专利技术提供了具有式(I)的新型芳基酰胺衍生物权利要求1.一种具有式(I)的芳基酰胺衍生物2.如权利要求I所述的芳基酰胺衍生物，其中，R4和R5是H，并且Rl是H、烷基或卤素。3.如权利要求I所述的芳基酰胺衍生物，其中，R1、R4本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·拉提莱恩，M·科斯提纳霍，A·莫纳，
申请(专利权)人：梅地亚疗法有限公司，
类型：
国别省市：
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