用于治疗或预防疱疹病毒感染症的医药组合物制造技术

本发明专利技术的目的在于发现在多种细胞中表达且作为疱疹病毒的受体起作用的蛋白，并且提供通过抑制该受体与疱疹病毒的结合而防止病毒向细胞侵入的疱疹病毒感染症的预防剂或者治疗剂。本发明专利技术提供一种用于预防或治疗疱疹病毒感染症的医药组合物，该医药组合物作为有效成分而包含：抑制糖蛋白B与非肌肉肌球蛋白重链IIA或者非肌肉肌球蛋白重链结合的物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗或预防疱疹病毒感染症的医药组合物等。
技术介绍
疱疫病毒(Herpesvirus)是将线状双链DNA作为基因组而具有的DNA病毒,具有正二十面体的核衣壳被囊膜覆盖的结构。分类为α、β、Y三种亚科，但是病毒学上重要的病毒属于α疱疫病毒亚科。α疱疹病毒亚科分类有单纯疱疹病毒、水痘病毒、马立克病病毒以及传染性喉气管炎病毒。作为单纯疱疫病毒(Herpes simplex virus,HSV)的重要的例子,可以举出将人作为宿主的单纯疱疹病毒I (HSV-I)以及单纯疱疹病毒2 (HSV-2)。如果HSV通过皮肤或者粘膜而感染人，则会成为皮肤粘膜疾病的病因，还会引起致死性脑炎。并且，初次感染后，即使病情治愈仍潜伏感染于体内，频繁地再激活而引起复发性感染。并且，属于水痘病毒且作为重要的例子，可以举出猪水疱疹病毒I。 猪水疱疹病毒 I还被称为伪狂犬病病毒，成为猪奥捷士奇病的病因。疱疹病毒的向宿主细胞的感染，是通过由病毒侧以及细胞侧的多种因子参与的复杂的过程(process)进行的。疱疹病毒具有囊膜，从囊膜突出有糖蛋白B以及糖蛋白D(以下，有时分别称为 “gB”以及“gD”。)的两种糖蛋白。向宿主细胞感染时，需要这些糖蛋白与细胞表面的受体结合，在病毒颗粒与细胞之间产生膜融合。迄今为止，已知晓gD将细胞表面的疱疫病毒侵入介体(Herpes Virus Entry Mediator,HVEM)以及结合素(nectin)作为受体的事实(例如，参照非专利文献I以及2)。并且，本专利技术的专利技术者们发现II型成对免疫球蛋白样受体(Paired Immunoglobulin-like type 2Receptor, PILR)与 gB 特异性结合，并确认出 HSV 感染 PILR 表达细胞、对于PILR表达细胞的HSV感染被抗PILR抗体抑制、以及gB与PILR的缔合 (associate)会诱导HSV与细胞的细胞融合(例如，参照专利文献I)。PILR是在HK细胞、 树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞等的免疫细胞中表达的蛋白。并且，属于水痘病毒的水痘带状疱疹病毒(VZV)也具有作为囊膜蛋白的gB。本专利技术的专利技术者们发现VZV的gB与称为髓鞘相关糖蛋白(Myelin Associated Glycoprotein, MAG)的神经组织特异性分子结合，并确认出VZV感染MAG表达细胞、对于MAG表达细胞的 VZV感染被抗MAG抗体抑制、以及gB与MAG的缔合会诱导VZV与MAG表达细胞的膜融合。 MAG是特异性地分布在脑、脊髓、末梢神经组织的细胞表面分子，已知其控制神经细胞中的轴索的延伸。并且，进一步研究的结果，发现HSV也通过gB与MAG的结合而与宿主细胞膜融合 (以上例如参照非专利文献3)。然而，PILR、MAG均只有在极其有限的种类的培养细胞中表达。在体内试验(in vivo),这些gB受体的表达一般也只限于骨髓细胞和神经胶质细胞(glia cell)。另一方面，疱疹病毒在体外试验(in vitro)能够感染多种培养细胞，在体内试验 (in vivo)，将作为原发感染部位的上皮细胞和用于形成潜伏感染的神经细胞作为最重要的靶标。因此，可以认为与gB结合而作为疱疹病毒的受体起作用的细胞表面分子不止只有 PILR 和 MAG。为了抑制gB与其受体的结合，也可以利用使用抗gB抗体等而阻断(block)病毒上的受体结合部位的方法。但是，如果使用例如抗gB抗体等与病毒结合的物质，则病毒自身可能会产生变异而避免受到该物质的阻滞。另一方面，目前，阿昔洛韦作为抗疱疫病毒药而广为使用。如果阿昔洛韦在疱疫感染细胞中被磷酸化，则会成为活性形式，抑制DNA聚合酶而防止病毒增殖。因此，虽然对于感染细胞，起杀害作用，但是不能防止病毒感染本身。据此，不能从体内排除潜伏 感染病毒， 从而不能阻止复发性感染、不能迅速抑制感染扩散。并且，报道指出还存在对阿昔洛韦表现出抗性的疱疫病毒。并且，最近，报道有通过给予肌球蛋白轻链激酶抑制剂、或基于RNAi法抑制肌球蛋白轻链激酶的表达，可抑制HSV-I的即早基因(immediate early gene)的表达(参照非专利文献4)。在同文献中，记载有肌球蛋白轻链激酶的抑制不影响病毒与宿主细胞的结合、 以及病毒向宿主细胞的摄取。因此，建立了以下假说肌球蛋白II不参与病毒向宿主细胞的侵入，而HSV-I侵入到细胞的结果，可能导致肌球蛋白II活化，使细胞表面附近的肌动蛋白细胞骨架(actin cytoskeleton)重构,从而使HSV-I容易通过肌动蛋白皮质。现有技术文献专利文献专利文献I :国际公开第W02008/084710号公报非专利文献非专利文献I Montgomery, R. I.等，Cell, 1996,87 :427-436非专利文献2 :Geraghty，R. J.等，Science，1998，280 :1618-1620非专利文献3 Suenaga, T.,等，Proc. Natl. Acad. Sci. USAdoi 10. 1073/ pnas. 0913351107非专利文献4:Koithan T.等，The 34th International Herpesvirus Workshop, July 25to 31，2009，Ithaca，New York, USA, Abstract 4. 31
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的在于，发现在多种细胞中表达且作为疱疹病毒的受体起作用的蛋白，并且提供通过抑制该受体与疱疹病毒的结合而防止病毒向细胞侵入的疱疹病毒感染症的预防剂或者治疗剂。技术方案本专利技术的专利技术者们为了解决上述问题，反复进行了研究，其结果发现，与上述的非专利文献4的假说不同，如果疱疹病毒开始感染生物个体，则在细胞表面诱导出存在于包括肌细胞的所有细胞中的非肌肉肌球蛋白重链IIA以及非肌肉肌球蛋白重链IIB(以下有时分别称为“NMHC-IIA”、“NMHC-IIB”。)，其C末端突出到细胞外，通过与作为疱疹病毒表面的糖蛋白的gB结合，作为宿主细胞的侵入受体(entry receptor)起作用。并且，确认出NMHC-IIA以及NMHC-IIB的向细胞表面附近的转移，是由于如果疱疹病毒感染，则控制非肌肉肌球蛋白IIA以及非肌肉肌球蛋白IIB(以下有时分别称为 “NM-IIA”、“NM-IIB”。)的细胞内定位的肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase, MLCK)的功能被增进,其结果,NM-IIA、NM-IIB 的调节轻链(regulatory light chain, RLC) 的磷酸化被增强而引起的。进一步地，发现通过抑制MLCK、抑制NMHC-IIA或者NMHC-IIB的表达、给予抗 NMHC-IIA抗体、给予MLCK显性负性突变体等，据此能够防止疱疹病毒的向细胞的侵入，由此完成了本专利技术。SP，本专利技术涉及以下 。 一种用于预防或治疗疱疹病毒感染症的医药组合物，该医药组合物作为有效成分而包含抑制糖蛋白B与非肌肉肌球蛋白重链IIA或者非肌肉肌球蛋白重链IIB结合的物质。如上述所述的医药组合物，所述的抑制糖蛋白B与非肌肉肌球蛋白重链 IIA或者非肌肉肌球蛋白重本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：川口宁，有井润，荒濑尚，
申请(专利权)人：国立大学法人东京大学，
类型：
国别省市：