预防和/或治疗化学疗法或放射疗法引起的呕吐的σ配体制造技术

本发明专利技术涉及σ配体、优选为式(I)的σ配体的用途，其用于预防或治疗由化疗剂或放射引起的呕吐，尤其是紫杉烷类、长春花生物碱或铂化疗药物引起的呕吐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及O受体配体预防和/或治疗化学疗法或放射疗法引起的呕吐的用途。 本专利技术还涉及σ受体配体和化疗剂的组合，其用于预防和/或治疗癌症，同时预防或减少化学疗法或放射疗法引起的呕吐。
技术介绍
癌症及其相关疗法是世界上最重大的健康问题的一部分。治疗癌症的两种主要形式是化学疗法和放射疗法。化学疗法，与外科手术相结合或作为外科手术替代选择，多数情况下是用于控制或帮助罹患癌症的患者所选择的方法。化学疗法定义为使用化学物质治疗疾病，在本专利技术中，主要指使用具有细胞毒性或抑制细胞生长的药物治疗癌症，这些药物称为化疗药物。通常，化学疗法是一种全身性的治疗方法。癌症治疗中的化学疗法包括有效化疗药物的个性化组合，旨在减缓癌症肿瘤的快速生长、缩小肿瘤、杀死癌细胞并预防癌症扩散。化疗药物预防细胞以癌细胞分裂典型的、不受控制的方式复制。另一方面,放射疗法(或放射治疗)，包括癌症治疗中有针对性地使用电离辐射。 放射疗法也通常与其他方法诸如化学疗法组合使用。抗肿瘤治疗，诸如使用辐射或施用化疗剂，伴随有不良反应，其包括辐射及化疗相关的毒性。这种毒性和/或副作用可极大地抵消或限制接受治疗的患者获得的潜在益处， 例如，导致治疗延误、治疗中断、剂量改变、给药方案调整、或甚至完全终止治疗。因此，除了其不良药物反应，所述毒性的发展可能限制或减少患者癌症的初级治疗的疗效或完全阻碍其疗效。例如，终止、中断或延误患者的治疗，或减少化疗的剂量或放疗的组分，因为这种治疗改变可能引起患者体内癌症的发展，所以对患者长期生存或控制癌症是不利的。呕吐是众所周知的、常见的癌症化疗剂诸如顺钼及放射疗法的副作用。呕吐会引发严重的问题，对于一些患者而言，中呕吐会严重到必须停止治疗。因此经常施用止吐剂以缓解癌症化疗剂或辐射的副作用。通常使用的止吐剂是苯甲酰胺衍生物，诸如灭吐灵，其具有多巴胺拮抗剂活性。由于其多巴胺拮抗剂活性，苯甲酰胺衍生物诸如灭吐灵具有严重的不良副作用，诸如影响锥体外系，即迟发性运动障碍、急性肌张力障碍、静坐不能及震颤。其他止吐药包括5-ΗΤ3拮抗剂，例如，昂丹司琼；皮质类固醇，例如地塞米松；及NKl拮抗剂， 例如，阿瑞匹坦。这些治疗方法不能充分满足患者的要求。使用止吐剂可能发生的严重副作用包括发热、听力损失、极度恶心、便秘、耳鸣、严重胃痛、严重呕吐、胃心灼热和异常的体重增加。使用止吐剂还可能发生以脸部或喉咙肿胀为标志的过敏性反应。使用止吐剂可能发生其他不太严重的副作用，包括大便或舌头颜色变深、嗜睡、口干、轻度恶心、胃痛和头痛。已经公布了一些关于止吐剂的缺点的报告。尽管对所述缺点诸如副作用的严重程度没有达成共识，但普遍认为其必须得到缓解。从这个意义上说，J. Raynov研究了在化疗治疗的患者中止吐剂引起的副作用和反应，并得出结论，最常见的副作用(锥体外系反应、头痛、便秘等)通常是轻度的，且通过对症治疗得到控制，但其必须由医务人员和患者确定。Martin R. Tran^r 等(Anaesth Analgl999; 88:1354-61)还评估了病人自控镇痛疗法(一种高致吐性治疗)期间已知止吐剂(氟哌利多、恩丹西酮、东莨菪碱TTS、托烷司琼、 甲氧氯安普、异丙酚、异丙嗪)的疗效和不良反应。尽管必须确认并完善该结果，但作者指出，关于氟哌利多其不利反应的风险是剂量依赖型的。此外，无证据表明5-HT3受体拮抗剂 (恩丹西酮、托烷司琼)具有任何止吐效果。另一方面，本领域中已知的是，相当多的情况下化学疗法会引起神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏，特别是周围神经病变的发生。这些症状是化疗药物的神经毒性引起的特异性症状。治疗这些症状的对维护受折磨患者的生活质量是至关重要的(Mielke等，Eur. J. Cancer, 2006，42(I)，24-30;Park 等，Curr. Med. Chem.，2008，15(29)，3081-94;Argyriou 等，Blood，2008, 112(5)，1593-9)。遗憾地，还未发现用于化疗引起的周围神经病变的有效治疗(Wolf 等，Eur. J. Cancer, 2008, 44(11), 1507-15)。W02009/103487 及共同待审申请 EP09382144. 5涉及σ受体配体在预防或治疗化学疗法导致的疼痛中的应用。鉴于上述情况，关于呕吐的有效治疗是非常可取的，所述治疗最大限度的减少或消除目前可用的癌症疗法的一个或多个副作用。因此，迫切需要提供一种治疗和/或预防化学疗法或放射疗法相关的呕吐的新形式。优选地，该疗法还应用于治疗和/或预防化学疗法或放射疗法引起的其他疾病，诸如化学疗法或放射疗法引起的疼痛。专利技术简述本专利技术的专利技术人意外地发现并首次证明施用σ受体配体对于预防或治疗化学疗法或放射疗法导致的呕吐是非常有效的。更意外地,本专利技术证明了这些σ配体和化疗药物的共同施用预防了常见化学疗法或放射疗法相关的呕吐。特别地，当σ配体是(中性)拮抗剂、反相激动剂或部分拮抗剂形式的σ受体拮抗剂时，本专利技术的益处更明显。同时，与 W02009/103487和共同待审申请ΕΡ09382144. 5有关的其他优势是使用σ配体预防和/或治疗化学疗法或放射疗法引起的疼痛。因此，σ配体对于化学疗法和放射疗法有关的两个主要问题(导致的疼痛和呕吐)是有益的。因此，本专利技术的一方面涉及用于预防和/或治疗化学疗法或放射疗法引起的呕吐的σ配体。在优选的实施方案中，所述σ配体或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物具有通式(I)权利要求1.ー种用于预防和/或治疗化学疗法或放射疗法引起的呕吐的σ配体。2.根据权利要求I所述的σ配体，其具有通式(I)3.根据权利要求2所述的σ配体，其中R1选自H、-COR8和取代的或未取代的烷基。4.根据权利要求2或3的任一项所述的σ配体，其中R2是H或烷基。5.根据权利要求2至4的任一项所述的σ配体，其中R3和R4共同组成稠合的萘环系统。6.根据权利要求2至5的任一项所述的σ配体，其中R5和R6共同组成吗啉-4-基基团。7.根据前述任一项权利要求所述的σ配体，其选自 4-{2-(I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)こ基}吗啉， 2--N，N- ニこ基こ胺， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-甲基-3--IH-吡唑， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-甲基-3--IH-吡唑， 1-{2-こ基}哌啶， I-{2-こ基}-IH-咪唑， 3-{1-哌啶-4-基} -3H-咪唑并吡啶， I-{2-こ基}-4-甲基哌嗪， こ基4-{2-こ基}哌嗪羧酸盐， I-(4-(2-(I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)こ基)哌嗪-I-基)乙酮， 4-{2-こ基}吗啉， 1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3--IH-吡唑， 1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3--IH-吡唑， 1-哌啶， ト{2-こ基}-IH-咪唑， 4-{2-こ基}吗啉， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-苯基-3--IH-吡唑， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-苯基-3--IH-吡唑， I-{2-こ基}哌啶， 1-{2-こ基}-IH-咪唑， 2-{2-こ基}-I, 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：何塞米格尔·贝拉埃纳德斯，泽维尔·科多尼索勒尔，丹尼尔·萨马尼略卡斯塔涅多，
申请(专利权)人：埃斯特韦实验室有限公司，
类型：
国别省市：