磷酸肌醇类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种磷酸肌醇类化合物，磷酸肌醇类化合物的制备方法，以及这些磷酸肌醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。利用非小细胞肺癌细胞对本发明专利技术的化合物进行了抑制肿瘤细胞生长的活性测试，证明本发明专利技术的化合物均具有较高的抑制肿瘤细胞生长的活性，其中有些化合物的抑制活性甚至与顺铂的活性相当，说明本发明专利技术的化合物具有良好的细胞穿透性和磷酯酶稳定性，可用于抗肿瘤药物的开发。

【技术实现步骤摘要】
磷酸肌醇类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种磷酸肌醇类化合物及其制备方法，以及该磷酸肌醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
磷酸肌醇类化合物作为细胞中主要的一类第二信使，在细胞信号转导中发挥重要作用。磷酸肌醇类化合物调控着各种离子通道(钙、氯、钾、钠)，与很多生理活动及疾病的产生息息相关。磷酸肌醇在细胞体内转导信号的机理与磷酸肌醇的产生、代谢及生物转化过程密切相关，其本质是这些分子发生了各种化学反应(磷酸化/去磷酸化，磷脂化/去磷脂化，以及与磷酸肌醇受体相互作用)。这些反应过程相互转化，错综交替，呈现极为复杂的网络调控系统(AbelK.，AndersonR.A.，ShearsS.B.，Phosphatidylinositolandinositolphosphatemetabolism.JournalofCellScience.2001，114：2207-2208)。近年来研究发现磷酸肌醇介导的信号转导通路与癌症的产生具有相关性，已经成为了抗癌药物研发的重要靶标(DattaS.R.，DudekH.，TaoX.，etal.AktphosphorylationofBADcouplessurvivalsignalstothecell-intrinsicdeathmachinery.Cell.1997，91：231-241)。大量的研究发现某些特定的信号转导通路在几乎每一种人的肿瘤细胞中都是处于非调控状态的，例如肺癌、结肠癌、乳腺癌、黑素瘤、脑癌、胃癌等(VivancoI.，SawyersC.L.，Thephosphatidylinositol3-kinase-AKTpathwayinhumancancer.NatureReviewsCancer.2002，2：489-501)，有效的信号转导通路抑制剂可以在抑制癌细胞增殖的同时促进癌细胞的凋亡，而且针对多种靶标的小分子抑制剂具有更好的应用价值，临床研究也发现尤其在固体肿瘤中，多重靶标比单一靶标具有更好的治疗效果(ShawR.J.，CantleyL.C.，Ras，PI(3)KandmTORsignallingcontrolstumourcellgrowth.Nature.2006，441：424-430)。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)在肺癌中常见，占其总数的80％-85％，主要包括鳞癌(squamouscellcarcinoma，SCC)、腺癌(adenocarcinoma，AC)和大细胞癌(largecellcancer，LCC)三种亚型。与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，发现时多已成为晚期，而晚期NSCLC患者的5年生存率仍不足10％(GuptaA.K.，SotoD.E.，FeldmanM.D.，etal.SignalingpathwaysinNSCLCasapredictorofoutcomeandresponsetotherapy.Lung.2004，182：151-162)。在临床上，对于晚期非小细胞肺癌患者，多采用顺铂类药物与其他化疗药物联用的治疗手段，延长患者的生存期，但顺铂类药物具有较严重的毒副作用。研究表明，非小细胞肺癌细胞对于化疗药物的抵抗力增强与磷酸肌醇介导的信号通路有着紧密的联系(BrognardJ.，ClarkA.S.，NiY.C.，etal.Akt/proteinkinaseBisconstitutivelyactiveinnon-smallcelllungcancercellsandpromotescellularsurvivalandresistancetochemotherapyandradiation.CancerResearch.2001，61：3986-3997)。因此，基于磷酸肌醇介导的信号转导通路，开发新型抗肿瘤药物具有理论和应用价值。目前，基于磷酸肌醇类化合物还没有药物进入临床。磷酸肌醇类化合物作为药物先导化合物急需解决的两个问题是细胞穿透性的问题和磷酯酶稳定性的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服磷酸肌醇类化合物在细胞穿透性和磷酯酶稳定性方面的缺点，提供一种细胞穿透性好和磷酯酶稳定性高的磷酸肌醇类化合物，以及提供它们的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术中，专利技术人基于磷酸肌醇介导的信号转导通路，充分考虑到磷酸肌醇类化合物作为药物先导化合物在细胞穿透性和磷酯酶稳定性方面存在的瓶颈，通过合理的分子设计，合成了一系列具有磷酸三酯结构的磷酸肌醇类化合物。具体地，根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，该磷酸肌醇类化合物具有如式I所示的结构，式I，其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自式II所示的基团、氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为式II所示的基团；或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为式II所示的基团，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为式II所示的基团；式II，其中，X1选自氧、C1-C4的亚烷基、亚氨基和次甲基中的至少一种，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；X4为氧和/或硫；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。根据本专利技术的第二方面，本专利技术提供一种磷酸肌醇类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，(1)在羟基磷酰化反应条件和惰性气体保护下，将式I所示的化合物、式V所示的化合物、四唑与第一有机溶剂接触，得到第一产物；(2)在三价磷氧化条件下，将所述第一产物与氧化剂接触，得到含有五价磷的第二产物，式I，式V，其中，R1-R6各自独立地为R基团，所述R基团选自氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6-C10的芳氧基、C1-C4的烷氧基、总碳原子数为4-8的烷基硅氧基、总碳原子数为3-8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2-6的烷酯基和总碳原子数为2-6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1-R6中至少一个为羟基；或者，R1-R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；或者，R1-R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为羟基；其中，X2和X3各自独立地选自氧、C1-C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；R7和R8各自独立地选自C1-C12的烷基、C7-C10的芳烷基、总碳原子数为4-16的基团、甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2-6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。根据本专利技术的第三方面，本专利技术提供一种磷酸肌醇类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括，在磷酰化反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，该磷酸肌醇类化合物具有如式I所示的结构，式I，其中，R1?R6各自独立地为R基团，所述R基团选自式II所示的基团、氢、羟基、叠氮基、氨基、卤素、硝基、氰基、C6?C10的芳氧基、C1?C4的烷氧基、总碳原子数为4?8的烷基硅氧基、总碳原子数为3?8的烷基烯丙氧基、总碳原子数为2?6的烷酯基和总碳原子数为2?6的烷基磺酸酯基中的至少一种，且R1?R6中至少一个为式II所示的基团；或者，R1?R6中至少一组基团形成缩酮基或缩醛基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为式II所示的基团，所述一组基团为形成缩酮基或缩醛基的两个基团；或者，R1?R6中的三个基团形成原甲酸三酯基，其余基团各自独立地为R基团且至少一个为式II所示的基团；式II，其中，X1选自氧、C1?C4的亚烷基、亚氨基和次甲基中的至少一种，X2和X3各自独立地选自氧、C1?C4的亚烷基和亚氨基中的至少一种；X4为氧和/或硫；R7和R8各自独立地选自C1?C12的烷基、C7?C10的芳烷基、总碳原子数为4?16的基团、甾体基团、磷酸酯基、总碳原子数为2?6的烷酰氧亚烷基和核苷基团中的至少一种。FDA0000088572330000011.tif,FDA0000088572330000012.tif,FDA0000088572330000013.tif...

【技术特征摘要】
1.一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，该磷酸肌醇类化合物具有如式3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：席真，宋凡波，王廷，崔全斌，周凯，刘建兵，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：