四氢-吡啶并-嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及取代的式(I)的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物，其中Y、R1、R2和m如本说明书中所定义。此类化合物可适用于治疗由PI3K酶活性介导的病症或疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的制备和其作为候选药物的用途，其呈游离形式或可药用盐形式，具有有价值的药物样性质例如代谢稳定性和适宜药动学；用于调节、尤其是抑制磷酸肌醇3’ OH激酶家族(此后为PI3K)的活性或功能。
技术介绍
本专利技术涉及单独与一种或多种其他药理学活性化合物联合用于治疗PI3K相关疾病，包括但不限于自身免疫病症、炎性疾病、过敏性疾病、气道疾病如哮喘和C0PD、移植排斥、如造血起源的癌症或实体瘤。本专利技术还涉及单独与一种或多种其他药理学上活性的化合物联合的治疗，包括治疗其中一种或多种B细胞功能如抗体生成、抗体呈递、细胞因子生成或淋巴器官形成异常或不可取的疾患、疾病或病症的方法，包括类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疫、过敏症(特发性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、古德帕斯丘综合征(goodpasture’ ssyndrome)、AMR(抗体介导的移植排斥)、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥以及造血源的癌症，所述造血源癌症包括但不限于多发性骨髓瘤；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；具有骨髓外化生的骨髓纤维化；和瓦尔登斯特伦病(Walden stroemdisease)。专利技术概述第一方面，本专利技术涉及式(I)的四氢-吡啶并-嘧啶化合物和/或其可药用盐和/或溶剂化物，权利要求1.式⑴的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐，2.根据权利要求I的化合物，其为式(Id’)3.根据权利要求I的化合物，其为式(Ie’)4.根据权利要求I至3中任一项的化合物，其中 R2选自萘基、吡啶基或嘧啶基；其每一个未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代齒素、氰基、硝基X1-C8-焼基、齒代-C1-C8-焼基、轻基-C1-C8-焼基、轻基X1-C8-焼氧基、C1-C8-焼氧基-C1-C8-焼基、氨基、N-C1-C8-焼基-氨基、N，N- 二 -C1-C8-焼基-氨基、C1-C8-焼基-擬基、齒代-C1-C8-焼基-擬基、轻基-C1-C8-焼基-擬基或C1-C8-焼氧基-C1-C8-焼基-擬基。5.根据权利要求I至4中任一项的化合物，其中R1，如果存在，是-C (O)-R4，其中 R4选自杂环基、C4-C8-环烷基或杂芳基； 其中“C3-C12-环烷基”可未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代氟、C1-C4-烧基、轻基、C1-C4-烧氧基； 其中“杂环基”选自吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基；其每一个未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代氧代、卤素、C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烧基-擬基； 其中“杂环基”可在杂原子或碳原子处连接并且其中N和/或S杂原子也可任选地被氧化成各种氧化状态； 其中“杂芳基”选自 呋喃基、咪唑基、批唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、I，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基；其每一个未被取代或被1-3个独立地选自以下的取代基取代=C1-C4-烷基、羟基； 其中“杂芳基”可在杂原子或碳原子处连接并且其中N和/或S杂原子也可任选地被氧化成各种氧化状态。6.根据权利要求I至4中任一项的化合物，其中 R1，如果存在，是-C (O) -R4，且 R4选自C1-C8-烧基、C1-C8-烧氧基-C1-C8-烧基、C1-C8-烧氧基或N, N- 二 -C1-C8-烧基-氨基， 其中N, N- 二 -C1-C8-烧基-氨基中的“C1-C8-烧基”可未被取代或被齒素、轻基或C1-C4-烧氧基取代。7.根据权利要求I的化合物，其选自下组 {(S)-3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3- 嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {⑶-3- 嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)_甲酮； {3-嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； 2-甲氧基-5-{4--7，8- 二氢-5H-吡啶并嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5- {4--7，8- 二氢-5H-吡啶并嘧啶-6-基}-烟腈； 1-{(S) -3- 嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-丙-I-酮； I-{3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-丙-I-酮； {⑶-3- 嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；{3-嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-I-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； 2-氨基-5- {4--7，8- 二氢-5H-吡啶并嘧啶-6-基}-烟腈； 2-氨基-5- {4--7，8- 二氢-5H-吡啶并嘧啶-6-基}-烟腈； (S)-(3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并嘧啶_4_基氧基)吡咯烷-I-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢吡啶并嘧啶-6(5H)_ 基)烟腈； 2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8_ 二氢吡啶并嘧啶-6(5H)_基)烟腈； (S) -5- (4-(1-(环戍烧擬基)卩比咯烧-3-基氧基)-7,8- 二氢卩比唳并 U密啶-6 (5H)-基)-2-甲氧基烟腈； 5-(4-(1-(环戍烧擬基)卩比咯烧-3-基氧基)-7,8- 二氢卩比唳并 U密啶-6 (5H)-基)-2-甲氧基烟腈； (2，4- 二甲基-噁唑-5-基)-{(S) -3- 嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； (2，4- 二甲基-噁唑-5-基)-{3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 呋喃-3-基-{(S) -3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 呋喃-3-基-{3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； 呋喃-3-基-{(S) -3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}_甲酮； 呋喃-3-基-{3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； {(S)-3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮； {3- 嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基} - (2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{3- 嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮； (3-甲氧基-环丁基)-{(S)-3-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-I-基}-甲酮； (3-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·G·库克，P·费尔南德斯戈麦斯多斯桑托斯，N·格拉沃洛，C·黑巴赫，K·赫根诺伊尔，G·霍林沃思，A·B·史密斯，N·索尔德曼，F·施托瓦塞尔，R·斯特朗，N·图菲利，A·冯马特，R·沃尔夫，F·泽克里，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：
国别省市：