用于治疗激酶诱导的疾病的联吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新的联吡啶衍生物，涉及所述化合物在消耗ATP的蛋白质如激酶对信号转导的抑制、调控和/或调节中发挥作用的用途，特别涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，还涉及所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病、特别是用于治疗肿瘤的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的联吡啶衍生物，涉及所述化合物在消耗ATP的蛋白质(如激酶)对信号转导的抑制、调控和/或调节中发挥作用的用途，特别涉及TGF-P受体激酶的抑制剂，还涉及所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。现有技术 与ATP结合并利用其能量来改变构象、磷酸化底物和启动信号级联的许多种类的蛋白质是已知的，如激酶、磷酸酶、陪伴分子或异构酶。使用特定的工具和技术，ATP结合蛋白能被富集。从蛋白激酶的大家族分出了酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶亚家族，部分列举包括 cAbl、Akt> ALK> ALKl 及其家族成员如 ALKl 和 ALK5、Axl> Aurora A 和 B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白(Ephrin)受体如EphA2、FAK, FGF受体如FGFR3、胰岛素受体IR和胰岛素样生长因子受体 IGF1R、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF 受体 1、2 和 3、Mekl、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、Plkl、PKDUbRaf, RSKl、Src 及其家族成员、TAKl、TrkA、B、C、Zap70。不同的激酶可以用多个同义词来描述，其对领域的技术人员而言是公知的，可以在数据库(如Kinweb)中找到基因和蛋白质的报道以及供替代选择的名称、分类、基因注释、序列和基因结构，以及pdb3D结构信息的链接。类似地，蛋白组学服务器允许访问许多基因和蛋白质(包括激酶)的信息以及分析和预测工具。作为癌症的标志的机制部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞信号发放中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增殖和细胞死亡均是细胞过程，受细胞信号发放调控，允许组织生长、再生以及保持内稳态或退化。因此，对于哺乳动物治疗而言一些激酶是敏锐的靶点。在作为人激酶组(kinome)的部分的不同家族的激酶中，受体酪氨酸激酶KDR(也称为VEGF受体2)如果被VEGF细胞外连接则可刺激内皮细胞的存活和增殖。然后配体结合会导致细胞内磷酸化事件、信号级联，并最终导致增殖。多种治疗都尝试抑制该KDR信号发放。对内皮细胞的功能而言重要的另一些激酶和配体是TIE2激酶和血管生成素、TOGF受体和TOGF以及PIGF、肝配蛋白受体激酶和肝配蛋白，尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配体TGFP及其受体16 01 (即411^1/^11^5)在维持血管完整性中发挥重要作用。通过与TGFP II受体结合，TGFP能活化内皮细胞中的2种不同的I型受体，即EC局限性ALKl和广泛表达的ALK5，其对EC的行为具有相反的作用。ALKl经由Smadl/5转录因子刺激EC增殖和迁移，ALK5经由Smad2/3转录因子抑制这些功能。有助于EC增殖和层形成的Alk5激酶抑制剂的一个实例是SB-431542。抑制配体结合可能是调节也存在于血管生成中的TGFP受体信号发放的另一种方法。这已经用2种肽进行了证明并且还就可溶性TGFP受体TP R-Fc进行了讨论。使用抗-TGFP抗体、甚至TGFP捕获剂将是抑制TGFP信号发放的另一种策略。TGF^蛋白包括一族分子量为 25kDa的保守二聚体蛋白质，其被普遍表达并以无活性形式被分泌。响应于适当刺激的局部蛋白酶解导致活性TGFP配体。TGFP信号发放参与许多病症和疾病，包括癌症、心血管疾病、骨病、CNS疾病、PNS疾病、炎性疾病和神经变性疾病。在上皮细胞中，TGFP抑制细胞增殖。正常上皮细胞向癌细胞的转变伴有响应于TGFP的生长抑制的下调，从而使得细胞逃避了 TGFP信号发放的自分泌肿瘤抑制物活性。癌细胞导致的TGFP产生的增加促进癌细胞的侵袭和转移行为。TGFP可诱导上皮向间充 质的转变(EMT)，其使细胞变成侵袭性的和迁移性的。此外，TGFP产生的增加对基质细胞和免疫细胞发挥作用，从而为癌症进展提供有利的微环境。TGFP蛋白通STPR-I/II受体激酶和它们的Smad底物发信号，但是也可不依赖于Smad发信号，例如ERK MAP激酶、PI3激酶、Rho样GTP酶、蛋白质磷酸酶2A和Par6。活化的I型T 3 R激酶增强细胞存活并能加速病态细胞进展。I型和II型TGFP受体(TPR I，TP R II)是单通道跨膜细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，为细胞外配体(TGFP)提供结合受体。细胞内信号发放通过自磷酸化、转磷酸作用和底物磷酸化来进行，从而导致靶基因表达的调节。TPR蛋白的克隆和基因组组建是公知的。TPR序列以登录号P36897作为TGFR1_人和以登录号P37173作为TGFP R2_人存放于WWW. uniprot. org。在蛋白质水平上，I型T 0 R被描述为含有一个富含Gly和Ser的区域(GS结构域)，然后是受体激酶结构域。TPR II在其自磷酸化/磷酸化状态下是一个组成型活性激酶，其与I型受体结合并在GS域将其磷酸化。T3R受体是配体TGF3结合的(活化的)2个T3R I和2个TPR II单元的四聚体复合物，能将作为底物的Smad(Smad2和Smad3)在它们的C-末端SSXS基序处磷酸化，Smad进而与Smad4结合/被Smad4结合以被易位到细胞核,在细胞核中它们调节TGF ^应答基因。调控I型和II型TPR中的同数和异数复合物形成的不同结构域是已知的。T3RI的GS结构域的突变可以是组成性活化的。发现I型T P R的激酶失活突变是K232R，II型T^R的激酶失活突变是K277R。在多种癌症中都发现了 I型和II型T P R基因的失活突变或弱化突变。此外，T 0 R的信号发送受磷酸化和去磷酸化机制、泛素化(ubiquitinylation)和SUMO化(sumoylation)的调控，并且受胞吞作用的调控和受TACE-介导的I型、而非II型受体TACE(aka ADAM-17)的胞外结构域脱落的调控，后者介导细胞因子、GF受体和粘附蛋白的脱落并在癌症中被闻表达。T^R I和FKBP12的X射线共晶(co-crystal)结构已经被描述，激酶活化过程也已经被讨论。同时，多种晶体结构可以在PDB数据库中找到1B6C、1IAS、1PY5、1RW8、1VJY、2PJY和模型ITBI。就TP R II而言，仅细胞外配体结合结构域的X射线研究是公众已知的1KTZ、1M9Z和1PL0(NMR)，但没有激酶结构域。TGFP信号转导涉及Smad—I型TP R受体激酶的唯一底物。人基因组编码来自3个亚家族(R-、Co-、I-Smad)的八种Smad，其在整个发育过程和成年组织中被普遍表达。Smad不仅被I型TGFP受体激酶磷酸化，而且它们还受寡聚化、泛素化和降解以及核质穿梭(nucleoplasmatic shuttling)的调控。已经证明VEGF释放受ALKl和ALK5调控，而TGF P增强VEGF的表达，BMP-9抑制VEGF的表达。用截短的ALK4同工型进行的研究显示该I型激酶通过显性负抑制活化素信号发放参与垂体肿瘤的生长和发生发展。ALK4在胚胎发育、中胚层诱导的调控、原条形成、原肠胚形成、主轴形成和左右轴确定中的作用的时空窗研究仍然没有阐明ALK4在成年人中的作用。在一个大规模的人候选者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·赫尔策曼，D·多施，A·约恩齐克，C·阿门特，F·岑克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：
国别省市：