聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法及聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶技术

本发明专利技术提供一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：将式（I）所示的化合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐在有机溶剂中反应，得到聚氨基酸嵌段共聚物；式（I）所示的化合物数均分子量为500~30000。本发明专利技术还提供了一种聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶，包括所述方法得到的聚氨基酸嵌段共聚物和水性介质。本发明专利技术的聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶具有pH敏感性和还原敏感性，其作为载体使用时有利于增强癌细胞的内吞，能够有效释放包载的药物。另外，本发明专利技术得到的聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及高分子药物载体领域，特别涉及聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法及聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶。
技术介绍
恶性肿瘤正在成为威胁人类健康的最严重疾病之一。肿瘤组织与正常组织的区别在于其微环境的pH值低，而肿瘤细胞内环境表现为低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽浓度。目前，临床上常用的癌症治疗手段有化疗、放疗和手术治疗等。其中，化疗是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中仍面临着水溶性及稳定性差，药物对正常组织的毒副作用大等问题。为了解决这些问题，可将药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性，并达到对药物的控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。常见的药物载体有无机材料纳米粒子，树枝状聚合物，脂质体，聚合物胶束以及聚合物纳米水凝胶等。聚合物纳米水凝胶是由内部交联的纳米聚合物粒子在水中分散形成的凝胶，是一种高分子网络体系，不容易受血液循环系统的影响而破坏凝胶结构，是一种理想的药物载体。其中，能对肿瘤组织微环境的pH值、温度、还原剂、氧化剂或酶等做出响应的环境敏感型水凝胶具有良好的应用前景。环境敏感型水凝胶能有效的将药物带到病灶部位，在肿瘤组织特殊环境的刺激下，迅速的释放药物，以减少药物对正常组织的毒副作用，更好的发挥药效。但是聚合物纳米水凝胶容易与蛋白结合，缩短其在体内循环的时间。为了解决该问题，研究人员通常将抗蛋白非特异性吸附的材料（如聚乙二醇等）对聚合物进行修饰。修饰后的聚合物纳米水凝胶水溶性增强，体内循环时间长。如果利用聚乙二醇修饰后的聚合物纳米水凝胶作为载体，聚乙二醇会阻碍癌细胞对载体的内吞，并且阻碍药物从载体中释放。所以，最理想的模型是在正常的血液循环中时载体具有聚乙二醇保护结构，当到达肿瘤组织时聚乙二醇能够在环境的刺激下脱落，以使载体能更好的被癌细胞内吞，并迅速的释放药物。ChemicalCommunications(Vol.47,p3550-3552,2011)公开了一种通过还原敏感的二硫键连接的聚乙二醇和聚赖氨酸胶束，其在还原性的环境中能断开二硫键以脱落聚乙二醇，加快对药物的释放。但是，大多数肿瘤组织和正常组织间并没有还原性差异，因此胶束中的聚乙二醇不容易脱落，不能有效的增强癌细胞对载体的内吞。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法及聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶，所述聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶在肿瘤组织的微酸性条件下可迅速脱落聚乙二醇，其作为载体使用时有利于增强癌细胞的内吞。本专利技术公开了一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：将式（I）所示的化合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐在有机溶剂中反应，得到聚氨基酸嵌段共聚物；其中R为氢或甲基；式（I）所示的化合物数均分子量为500~30000。优选的，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。优选的，所述式（I）所示的化合物按照以下方法制备：将如式（II）所示的化合物与式（III）所示化合物反应，得到式（I）所示的化合物；式（III）所示化合物的数均分子量为500~30000；其中R为氢或甲基。优选的，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。优选的，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐的总摩尔数与式（I）所示的化合物的摩尔数的比例为5~1000:1。优选的，所述L-胱氨酸-N-内羧酸酐与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为0.01~100:1。优选的，所述反应的温度为20℃~30℃。优选的，所述反应的时间为60h~80h。本专利技术公开了一种聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶，包括权利要求1~7任意一项所述的制备方法得到的聚氨基酸嵌段共聚物和水性介质。优选的，所述水性介质为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。与现有技术相比，本专利技术以L-胱氨酸-N-内羧酸酐、氨基酸-N-内羧酸酐和具有pH值响应型的缩酮化的式（I）所示的化合物为原料制备得到了聚氨基酸嵌段共聚物。所述聚氨基酸嵌段共聚物与水性介质构成的聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶。所述聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶包括含有二硫键的聚氨基酸链和亲水链，所述亲水性链为含有缩酮基团的聚乙二醇链或含有带有缩酮基团的聚乙二醇单甲醚链。由于缩酮基团具有pH敏感性，其在肿瘤组织的微酸性环境中容易断裂，因此亲水链容易从聚氨基酸嵌段共聚物上脱落，当聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶作为载体使用时，有利于增强癌细胞的内吞。其次，聚氨基酸链含有二硫键，因此所述聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶具有还原敏感性，其作为载体使用时，在高谷胱甘肽浓度刺激下，容易断裂，有效释放包载的药物。另外，本专利技术得到的聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性。附图说明图1为本专利技术实施例9制备的式（I）所示化合物在氘代水中的核磁共振谱图；图2为本专利技术实施例9制备的式（I）所示化合物在氘代盐酸中的核磁共振谱图；图3为本专利技术实施例33得到的聚氨基酸嵌段共聚物的核磁共振氢谱图；图4为本专利技术实施例33得到的聚氨基酸嵌段共聚物的红外谱图；图5为本专利技术实施例33得到的聚氨基酸嵌段共聚物的流体动力学半径分布图；图6为本专利技术实施例33所得到的聚氨基酸嵌段共聚物包载尼罗红后的尼罗红释放曲线图；图7为本专利技术实施例33得到的聚氨基酸嵌段共聚物水凝胶在不同时间的流体动力学半径分布图。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：将式（I）所示的化合物、L？胱氨酸？N？内羧酸酐和氨基酸？N？内羧酸酐在有机溶剂中反应，得到聚氨基酸嵌段共聚物；其中R为氢或甲基；式（I）所示的化合物数均分子量为500~30000。FDA00002473947800011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
将式（I）所示的化合物、L-胱氨酸-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧
酸酐在有机溶剂中反应，得到聚氨基酸嵌段共聚物；
其中R为氢或甲基；
式（I）所示的化合物数均分子量为500~30000。
2.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于，所述氨基酸-N-
内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯
-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸
酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧
酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-
内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-
内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸
酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-
内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨
酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建勋，石丰华，庄秀丽，陈莉，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：