本发明专利技术公开了一种他米巴罗汀纳米脂质载体，是由以下组分组成的：他米巴罗汀0.05～10wt%；固体脂质材料1～60wt%；液态脂质0.5～30wt%；脂溶性乳化剂1～10wt%；水溶性乳化剂0.05～10wt%；冻干保护剂0或1～10wt%；注射用水余量。制备方法为熔融-乳化-低温固化法。本发明专利技术所制备的他米巴罗汀纳米脂质载体粒径在100～200nm，供静脉注射使用，与口服剂型相比，可以减少给药剂量，在体内具备缓释特点，可延长药物在血液中的时间，提高生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于药物制剂领域。
技术介绍
他米巴罗汀(tamibarotene)，化学名 4_ 苯甲酸，是日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)开发的新型选择性维甲酸α受体促进剂，该药体外可成功地诱导早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia, PML)细胞分化和成熟，制止PML增殖；在体内试验中，显示了抗肿瘤活性和较好的耐受性。另外他米巴罗汀导致急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia, APL)细胞分化和死亡的体外有效性约超过全反式维甲酸(ATRA)IO倍。他米巴罗汀于2005年6月在日本首次上市(商品名=Amnolake),临床主要用于APL复发或难治性病例的治疗。他米巴罗汀的 化学结构式如下所示 .COOH他米巴罗汀为白色结晶性粉末，易溶于四氢呋喃和二氯甲烷，在水中几乎不溶，在各种缓冲液中也难溶或基本不溶。由于其水溶性差，口服吸收差，生物利用度低，因而限制了其临床应用。目前他米巴罗汀主要有片剂和胶囊上市，但他米巴罗汀片的生物利用度较低(50%左右)，由于他米巴罗汀水溶性极差，目前没有注射剂问世，因此，改善难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度是药剂学领域亟待攻克的难题。新型纳米载体(如脂质体、纳米粒等)在解决上述问题方面显示出独特的优势增加药物吸收、控制药物释放、改变药物体内分布。文献报导lipid-based纳米载体,例如脂质体，固体脂质纳米粒(solid lipidnanopaticles, SLN)和纳米脂质载体(nanostructructured lipid carriers, NLC)等，能显著提高疏水性药物非口服给药的递送效率，然而，脂质体和SLN稳定性差，载药量低，限制了其应用。NLC是在SLN基础上发展而来的一种新型胶体给药系统，是在SLN处方基础上加入了液态脂质，造成脂质分子晶体缺陷，增加了晶体的混乱度，从而能够容纳更多的药物，同时也提高了系统的稳定性。因此，NLC不仅具有SLN的优点，如控制药物释放，改善难溶性药物的溶解性，生物相容性好且可生物降解等。还避免了 SLN和脂质体的药物包封率低、易于泄露的问题。因此，本专利技术将他米巴罗汀制备成纳米脂质载体，以期能达到改善其溶解性，延长在体内循环时间，改善吸收，提高生物利用度，改变药物在体内的分布的目的。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种他米巴罗汀静脉注射给药的新型给药系统一他米巴罗汀纳米脂质载体，该给药系统具有毒性小、可生物降解、在血液中浓度较高、維持时间长等特点。本专利技术还提供了他米巴罗汀纳米脂质载体的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的一种他米巴罗汀纳米脂质载体，是由以下组分组成的他米巴罗汀0.05 IO Wt % 固体脂质材料I 60 Wt %液态脂质0.5 30 Wt %脂溶性乳化剤I 10wt%水溶性乳化剤0.05 10 wt%冻干保护剂O或I 10 wt% 注射用水余M。所述固体脂质材料选自单硬脂酸甘油酷、甘油三酷、脂肪酸、蜡或固醇中的任ー种或两种以上的组合。所述甘油三酯包括三硬脂酸甘油酷、三棕榈酸甘油酷、三月桂酸甘油酷、三肉豆蘧酸甘油酯；所述脂肪酸包括硬脂酸、棕榈酸、癸酸、辛酸、二十ニ酸、豆蘧酸等；所述蜡包括鲸蜡醇十六酸酷、鲸蜡醇棕榈酸酯；所述固醇包括胆固醇、留体。优选的，所述固体脂质材料选自单硬脂酸甘油酷、硬脂酸、胆固醇或三棕榈酸甘油酯中的任ー种或两种以上的组合。所述液态脂质选自天然植物油、中链脂肪酸甘油酷、油酸、亚油酸、肉豆蘧酸异丙酷、维生素A、维生素E、维生素酯或鱼油中的任ー种或两种以上的组合。所述天然植物油包括大豆油、花生油、红花油、葵花籽油、橄榄油；所述中链脂肪酸甘油酯为链长在C8 Cltl之间的中链脂肪酸甘油酷。优选的，所述液态脂质选自油酸、大豆油或维生素E中的任ー种或两种以上的组合。所述脂溶性乳化剂选自磷脂、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯中的任ー种或两种以上的组合；所述磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂；所述脂肪酸山梨坦包括Span60、Span80 ;所述聚山梨酯包括Tween60、Tween80。优选的,所述脂溶性乳化剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或TweenSO中的任ー种或两种以上的组合。所述水溶性乳化剂选自泊洛沙姆188 (F68)、泊洛沙姆182、聚氧こ烯脂肪酸酷、聚氧こ烯脂肪醇醚或十二烷基硫酸钠中的任ー种或两种以上的组合。优选的，所述水溶性乳化剂选自泊洛沙姆188 (F68)或泊洛沙姆182。进ー步地，为了适应静脉注射的要求，优选的乳化剂组成为大豆卵磷脂(脂溶性乳化剂)和F68 (水溶性乳化剤)。所述他米巴罗汀纳米脂质载体的制备方法为熔融-乳化-低温固化法，即将药物、固体脂质材料、液态脂质和脂溶性乳化剂溶于有机溶剤，高温加热熔融；将水溶性乳化剂溶于注射用水，并加热至相同温度；然后油相缓缓滴入水相，高温乳化；将制好的初乳低温固化，具体步骤如下(I)精密称取他米巴罗汀、固体脂质材料、液态脂质和脂溶性表面活性剤，超声使其溶于有机溶剂中，水浴加热至70 80°C形成油相，备用；(2)将水溶性乳化剂溶于适量注射用水中，水浴加热至70 80°C，作为水相，备用；(3)在转速为500 IOOOrpm的电磁搅拌的条件下，用微量注射泵将油相缓缓滴入水相，继续乳化30min 60min，并保持恒温搅拌，直至有机溶剂完全挥发，形成初乳；(4)将步骤(3)得到的初乳置入O 2°C的冰水浴，低温固化，以500 IOOOrpm的转速电磁搅拌30 80min (优选60min),制得外观为淡蓝色半透明的胶体混悬液，即为他米巴罗汀纳米脂质载体。进ー步地，还包括以下步骤(5)向步骤(4)中制得的他米巴罗汀纳米脂质载体中加I 10wt%的冻干保护剂，得他米巴罗汀纳米脂质载体冻干制剂，分装于5mL西林瓶中，置_80°C超低温冰箱预冻24h， 置于冷冻干燥机中，冻干48h，測定含水量应く O. 01%，取出加盖密封即可。所述步骤(I)中，有机溶剂选自无水こ醇、丙酮、氯仿、ニ氯甲烷或四氢呋喃中的任意ー种或任意两种以上的混合物。所述步骤(3)中，微量注射泵的滴加速度为10 50mL/h。所述步骤(5)中，所述冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠或海藻糖中的任意ー种或任意两种以上的混合物。本专利技术所制备的他米巴罗汀纳米脂质载体粒径在100 200nm，供静脉注射使用，与ロ服剂型相比，可以减少给药剂量，在体内具备缓释特点，可延长药物在血液中的时间，提闻生物利用度。本专利技术的他米巴罗汀纳米脂质载体给药系统具有以下优点(I)本专利技术所用载体材料为脂质类，毒性低，可生物降解，生物相容性好，提高了机体耐受性；(2)该系统克服了固体脂质纳米粒的载药量低、药物易泄漏的缺点，使制剂可以稳定储存；通过冷冻干燥エ艺将所述纳米脂质载体制成冻干产品，进ー步提高了制剂的稳定性；(3)本专利技术的エ艺为熔融-乳化-低温固化法，制备过程简单，成熟，适于エ业化大生产；(4)本专利技术所述制剂可用生理盐水或葡萄糖注射液进行稀释或分散，用于静脉注射给药，优选的技术方案(实施例I)中纳米粒粒度小(平均粒径S 200nm)，分布狭窄(PI含O. 3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种他米巴罗汀纳米脂质载体，其特征在于：是由以下组分组成的：FDA00002611521900011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄桂华，柳新，王忠兰，刘俊丽，席延卫，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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