纳米级环磷酰胺及其制备方法技术

纳米级环磷酰胺及其制备方法，涉及抗肿瘤药物环磷酰胺。为解决环磷酰胺难溶于水、口服吸收差且生物利用度低的问题，并且降低其毒副作用、提高治疗效果。本发明专利技术的第一个目的是提供一种新型的纳米级环磷酰胺颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为环磷酰胺的载体；本发明专利技术的另一个目的是提供上述纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法，其特征在于：先将环磷酰胺溶解于无水乙醇中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥，之后加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后即得纳米级环磷酰胺颗粒。本发明专利技术的纳米级环磷酰胺尤其适宜口服。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤药物环磷酰胺，具体涉及一种。
技术介绍
环磷酰胺是最常用的烷化剂类抗肿瘤药，其在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。临床用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等。此外，环磷酰胺还具有显著免疫作用，可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。 环磷酰胺溶于水，但溶解度不大，其水溶液不稳定，故应在溶解后短期内使用。环磷酰胺的毒副作用较大，骨髓抑制为最常见的毒性，主要表现为白细胞减少；环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎，如尿频、尿急、膀胱尿感强烈、血尿，甚至排尿困难；环磷酰胺还可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏，妊娠初期时给予可致畸胎；另外还会对消化系统、皮肤和肝脏产生危害。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种新型的纳米级环磷酰胺颗粒，以改善环磷酰胺难溶于水、口服吸收差且生物利用度低的问题，并且降低其毒副作用、提高治疗效果。为实现上述目的，本专利技术提供了一种纳米级环磷酰胺颗粒，其特征在于以二氧化硅气凝胶作为环磷酰胺的载体。进一步地，所述环磷酰胺与所述二氧化硅气凝胶的质量比为I :0. 5 20。由上述纳米级环磷酰胺颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。进一步地，所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。由上述纳米级环磷酰胺颗粒可制成药学上可接受的注射剂或栓剂。本专利技术的另一个目的是提供上述纳米级环磷酰胺颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤(I)将环磷酰胺溶解于无水乙醇中；(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅气凝胶；(3)待环磷酰胺与二氧化硅气凝胶吸附完全后，干燥；(4)向上述干燥后的产物中加入纯净水，并送入乳化机中乳化；(5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质；(6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级环磷酰胺颗粒。当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时，在加入乙醇溶液之前需先经300 1000°C热处理使其表面的烷基消失而具有亲水性。进一步地，所述环磷酰胺的质量与所述无水乙醇的体积之比为I :5 200。进一步地，步骤(3)中的干燥为自然干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。进一步地，步骤(4)中纯净水的加入量为20 200ml/g环磷酰胺。进一步地，步骤(6)中的干燥为喷雾干燥。本专利技术所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶孔隙率为95 99%、孔径为10 50nm、比表面积为200 1000m2/g、密度为3 300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为I 50nm。有益效果 I、本专利技术首次以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级环磷酰胺，与现有的纳米级环磷酰胺不同，该纳米级环磷酰胺的直径在IOOnm以下，达到了材料学范畴的纳米级另O，是真正意义上的纳米级环磷酰胺。尽管直径小于Ium的粒子都被称为纳米粒，然而人们倾向于研制粒径小于IOOnm的粒子，因为这些粒子会表现出一些独特的物理性质，并因此显示出潜在不同的和有用的生物学特性。如，受机体毛细血管的微循环以及细胞屏障所限，能够进入血液循环进而被机体吸收的药物粒子的最佳粒径为10-100nm。因此，本专利技术的纳米级环磷酰胺在生物利用度方面有了质的飞跃。2、本专利技术的纳米级环磷酰胺颗粒的载药量可以达到90%以上，是现有的脂质体纳米粒、聚合物纳米粒等所望尘莫及的，其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美，但制作方法更简单，成本更低廉。3、本专利技术以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级环磷酰胺，二氧化硅气凝胶并非当今流行的纳米颗粒材料或纳米粉末，而是真正实现了纳米级的载药空穴新结构。二氧化硅气凝胶结合已经具有靶向治疗功能的环磷酰胺原料药，可以实现“双靶向”及“多靶向”抗肿瘤应用，是真正意义上的“纳米靶向载药系统”，实现了纳米药物领域研究者们半个多世纪(纳米概念40年代提出)的梦想。4、本专利技术的纳米级环磷酰胺颗粒中，环磷酰胺被装载在二氧化硅气凝胶无数的纳米级空穴中，形成不会团聚的独立“纳米分散体”，结构极其稳定，直接破解了微纳米药物研究中因团聚不能成药、难溶药物很难提高生物利用度等制剂学国际难题。该纳米级环磷酰胺是一种高效、低毒、经济、具有“靶向功能”的抗肿瘤药物，其以“纳米分散”的物理新机制解决了环磷酰胺的溶解与吸收难题，使其药效充分发挥、口服生物利用度空前提高，实现了环磷酰胺抗肿瘤药物治疗中由全身毒性到向肿瘤部位的靶向聚集。5、口服抗肿瘤药物一直被视为制药领域的最高端技术，数十年久攻不克。本专利技术提供的纳米级环磷酰胺，实现了以纳米摄取为主要吸收方式的全新口服机理，又以“纳米固体分散体”的全新结构使得环磷酰胺的溶解度大大增加，得到了较好的口服吸收效果，提高了生物利用度。6、本专利技术的纳米级环磷酰胺中作为载体所使用的二氧化硅气凝胶的前体为廉价、易得、且已经在药物及食品中广泛应用、具有国家及国际标准的使用多年的硅基药食用辅料，其也是《药用辅料手册》中记载的辅料之一，故本专利技术的纳米级环磷酰胺的安全性是可靠的。下面通过抗肿瘤裸鼠实验来说明本专利技术的纳米级环磷酰胺的抗肿瘤效果I.材料Balb/c裸鼠，雌性，体重为(18±2)g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；实验用环磷酰胺注射液，购自江苏恒瑞药业有限公司(国药准字H32020857);实验用纳米环磷酰胺为本专利技术实施例I得到的干粉。2.动物模型的建立收集足量的肿瘤细胞，用PBS重悬在离心管中，以2X106cells/0. Iml每点皮下接种于裸鼠背部。3.实验分组和给药方案肿瘤模型建立后，待裸鼠的肿瘤直径为4 6mm，按5只/组，分组。参考商品药说明书用法用量、最新《临床肿瘤内科手册》相关文献与前期实验结果，口服生物利用度按照20% 30%，确定给药方案；空白组(仅设一个，为各组参考)，注射环磷酰胺组，25mg/kg,每天给药一次,腹腔注射；环磷酰胺原料药组，50mg/kg, 口服灌胃给药，每天I次；纳米环磷酰胺组，50mg/kg, 口服灌胃给药,每天I次。4.检测方法给药后动物正常饲养，每天观察动物一般状态，记录动物的体重。每周2次测量肿瘤直径(游标卡尺),计算肿瘤体积(V) :v= (ab2) /2 (式中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径)。比较各组相对肿瘤(RTV) :RTV=VtZVci,式中，V0为分笼给药当天(DayO)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积；用相对肿瘤体积计算药物对肿瘤体积的抑制率(VIR)权利要求1.一种纳米级环磷酰胺颗粒，其特征在于以二氧化硅气凝胶作为环磷酰胺的载体。2.根据权利要求I所述的纳米级环磷酰胺颗粒，其特征在于所述环磷酰胺与所述二氧化硅气凝胶的质量比为I :0. 5 20。3.根据权利要求I或2所述的纳米级环磷酰胺颗粒制成的药学上可接受的口服制剂。4.根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。5.根据权利要求I或2所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米级环磷酰胺颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为环磷酰胺的载体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张旭旭，张志安，武超，
申请(专利权)人：清华大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：