大环整合酶抑制剂制造技术

具有式I的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，它们的药用制剂和作为HIV抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制性质的大环吡嗪并吡咯并哒嗪二酮衍生物、其制备和包含这些化合物的药用组合物。背景最初，HIV感染的治疗由采用核苷衍生物的单一疗法组成，尽管成功地抑制病毒复制，但由于耐药毒株的出现，这些药物很快失去其疗效。已经变得很显然，兼具快速复制的高突变速度使HIV成为抗病毒疗法特别具有挑战性的目标。数种抗HIV药的联合治疗的引入改善了治疗效果。目前的护理标准是所谓的HAART(高活性抗逆转录病毒治疗)，其提供强有力和持续的病毒抑制。HAART通常涉及核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(分别为NRTIs或NtRTIs)与非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶抑制剂或穿入抑制剂的联合。目前抗逆转录病毒疗法的指引甚至为最初治疗推荐至少三重联合治疗方案。尽管HAART能抑制HIV不超过无法检测的水平，但由于依从性问题，可能出现耐药性。也已经表明，耐药病毒延续至新感染个体，导致对这些未用药患者的严格受限的治疗选择。因此，持续需要能用作抗HIV药物的新的有效的化合物。具体说来，需要就不但对野生型病毒而且对变异毒株，尤其对经已知整合酶抑制剂诸如雷特格韦(raltegravir)和埃替格韦(elvitegravir)选择的变异毒株活性而言，更加有效的其它HIV整合酶抑制剂。在雷特格韦治疗期间最常发展的原发突变包括N155H和Q148K/R/H，极少Y143R/C。发现获得N155或Q148突变导致对结构各异的整合酶抑制剂的交叉耐药。雷特格韦治疗失败涉及包括作为在Q148H/K/R、N155H或Y143R/H/C上的初始突变之一的标记性(大)突变，和，一种或多种另外的微小突变的2种或更多种突变定义的至少3种不同的遗传途径的整合酶突变。在Q148H/K/R途径中描述的微小突变包括L74M加E138A、E138K或G140S。该途径中的最常见的突变方式是Q148H加G140S，这也赋予药物敏感性的最大损失(V.A.Johnson等(2009)Topics in HIV Medicine 17(5)，138-145)。需要在其药物代谢动力学和/或药效学(pharmacodynamic)特征方面提供优势的整合酶抑制剂。在开发另外的整合酶抑制剂中应考虑的其它方面包括有利的安全特征、给药剂量和/或无需增强。其它HIV整合酶抑制剂为本领域所知。例如，WO0255079、WO0230931、WO0230930和WO0230426公开用作HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基甲酰胺。WO0236734又公开用作HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基酮。在Roggo等，Journal of antibiotics(1996)中，公开螺二氢苯并呋喃内酰胺作为内皮缩血管肽的拮抗剂和作为HIV-1蛋白酶的抑制剂。在EP1874117中，已经公开多环氨基甲酰基吡啶酮作为HIV整合酶抑制剂。WO2005118593公开一系列双环杂环作为整合酶抑制剂，和WO2004103278公开一系列酰基磺酰胺作为HIV整合酶抑制剂。WO2005028478公开一系列氮杂羟基喹啉(aza-quiniolinol)膦酯酯化合物作为整合酶抑制剂和WO2004035577公开一系列预先组成的三环整合酶抑制剂。此外，WO2005087766公开一系列吡啶并吡嗪和嘧啶并吡嗪-二酮化合物。此外，Instituto di Ricerche di Biologia Moleculare pAngeletti Spa在WO2004058757中公开四氢-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶和相关化合物。Japan Tobacco Inc已经在WO2004046115公开4-氧基喹啉化合物作为HIV整合酶抑制剂和在US20080207618中公开6-(杂环取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物作为HIV抑制剂。WO2005110414和WO2005110415公开羟基取代的吡嗪并吡咯并哒嗪二酮化合物作为HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。本专利技术目的在于提供具有HIV复制-和HIV整合酶-抑制性质的一类特别的新系列的吡嗪并吡咯并-哒嗪二酮衍生物。专利技术描述本专利技术化合物在结构、抗病毒活性和/或药理学效能方面区别于现有技术化合物。已经发现，本专利技术化合物不仅对野生型病毒，而且对变异毒株，尤其是对耐一种或多种已知整合酶抑制剂的毒株极具活性，这些毒株被称为耐药或耐多药HIV毒株。还已经发现，本专利技术化合物表现出有利的药物代谢动力学和/或药物效应动力学性质。因此，一方面，本专利技术涉及可用式I表示的式I化合物，包括其立体化学异构形式：其中，R1是F或Cl；R2是H、F或Cl；R3isC1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、环丙基或四氢呋喃基；R4是氢或甲基；J是---N(R5)-SO2-、---C(＝O)-N(R5)-、---N(R5)-、其中的虚线表示与哒嗪酮环的连接点；K是-(CHR6)p-、*-(CH2)q-CH＝CH-CH2-或*-(CH2)q-CH≡CH-CH2-，其中的*表示与J部分的连接点；L是-O-、-O-CH2-*或-N(R5)-C(＝O)-*，其中的*表示与苯基环的连接点；和，R5是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；各个R6独立地为氢或C1-3烷基；p是3、4、5或6；q是0、1、2或3；或其药学上可接受的盐或溶液合物。又一方面，本专利技术涉及本文特别描述的式I化合物或其亚组抑制HIV的复制循环中的用途。作为选择，提供所述化合物在制备抑制HIV复制循环的药物方面的用途，或者，式I化合物作为抑制HIV复制的药物中的用途。例如，如本文所用的，作为基团或基团的一部分的″C1-3烷基″定义为具有1-3个碳原子的饱和直链或支链烃基团，诸如甲基、乙基、1-丙基或2-丙基。例如，如本文所用的，作为基团或基团的一部分的″C1-4烷基″定义为具有1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基团，诸如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。术语“C3-5环烷基”指环丙基、环丁基和环戊基。作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷氧基”指式-O-C1-4烷基的基团，其中的C1-4烷基为如以上定义的。C1-4烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基和叔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.02 EP 10159060.21.具有式I的化合物
I
包括其立体化学异构形式，其中，
R1是F或Cl；
R2是H、F或Cl；
R3为C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、环丙基或四氢呋喃基；
R4是氢或甲基；
J是---N(R5)-SO2-、---C(=O)-N(R5)-、---N(R5)-、或，其中的虚线表示与哒嗪酮环的连接点；
K是–(CHR6)p-、*-(CH2)q-CH=CH-CH2-或*-(CH2)q-CH≡CH-CH2-，其中的*表示与J部分的连接点； 
L是–O-、-O-CH2-*或-N(R5)-C(=O)-*，其中的*表示与苯基环的连接点；和，
R5是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基；
各R6独立地为氢或C1-3烷基；
p是3、4、5或6；
q是0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中的R1是F和R2是H。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中的R3是乙基、异丙基或环...

【专利技术属性】
技术研发人员：JWJ图林，JF邦方蒂，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森研发公司，
类型：
国别省市：