本发明专利技术涉及式(I)的新的[1,8]二氮杂萘衍生物以及该化合物的用途，其中通过消耗ATP的蛋白如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控起作用，特别是涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，以及该类化合物用于治疗激酶诱导的疾病、特别是用于治疗肿瘤的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的[1,8]二氮杂萘衍生物以及该化合物的用途，其中通过消耗ATP的蛋白如激酶进行的信号传导的抑制、调节和/或调控起作用，特别是涉及TGF-β受体激酶的抑制剂，以及该类化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。现有技术结合ATP并利用其能量来改变构象、使底物磷酸化和启动信号级联的蛋白质已知来自许多类型，如激酶、磷酸酶、侣伴蛋白或异构酶。使用特定的工具和技术可以富集ATP-结合蛋白。来自分为亚族酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶的蛋白激酶大家族的部分清单包括cAbl、Akt、ALK、ALK1及其家族成员如ALK1和ALK5、Axl、Aurora A和B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白受体如EphA2、FAK、FGF受体如FGFR3、胰岛素受体IR和胰岛素样生长因子受体IGF1R、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF受体1、2和3、Mek1、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、Plk1、PKD1、bRaf、RSK1、Src及其家族成员、TAK1、Trk A、B、C、Zap70。不同的激酶可以以本领域技术人员熟知的并且在查找具有可选名称、分类、基因注解、序列和基因结构的基因和蛋白质报道的数据库如Kinweb以及pdb 3D结构信息的链接中可获得的数种同义词进行描述。类似地，蛋白质组学服务器将提供有关基因和蛋白质、包括激酶的大量信息和分析和预测工具。<br>作为癌症标志物的机理部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞信号传导中必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增殖和细胞死亡是由细胞信号传导所调节的细胞过程，以允许组织生长、再生和处于内稳态或退化。因此，一些激酶是哺乳动物治疗的灵敏靶标。在不同的作为人激酶组的组成部分的激酶家族中，受体酪氨酸激酶KDR(也称作VEGF受体2)在被VEGF胞外连接时可以刺激内皮细胞存活和增殖。然后，配体结合可以导致胞内磷酸化事件、即信号级联，并最终导致增殖。尝试用各种疗法来抑制这种KDR信号传导。其它对内皮细胞功能重要的激酶和配体是TIE2激酶和血管生成素(angiopoietins)、PDGF受体和PDGF以及PlGF、肝配蛋白受体激酶和肝配蛋白、尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配体TGFβ及其受体TGFβR、即Alk1/Alk5在维持血管完整性方面起重要作用。通过结合TGFβII型受体，TGFβ可以活化内皮细胞中的两种不同的I型受体，即，对EC行为具有相反作用的EC-限制性的ALK1和广泛表达的ALK5。ALK1通过Smad1/5转录因子刺激EC增殖和迁移，ALK5通过Smad2/3转录因子抑制那些功能。有利于EC增殖和片层形成的Alk5激酶抑制剂的一个实例是SB-431542。在血管生成中，抑制配体结合可能也是调节TGFβ受体信号传导的另一种方法。用2种肽表明了这一点，并且还对可溶性TGFβ受体TβR-Fc进行了讨论。抗-TGFβ抗体、甚至是TGFβ捕获的应用可以是抑制TGFβ信号传导的另一种策略。TGFβ蛋白包含分子量为~25kDa的保守二聚蛋白家族，它们以无活性形式被遍在表达和分泌。响应于适当刺激的局部蛋白水解产生了活性TGFβ配体。TGFβ信号传导参与大量的病症和疾病、包括癌症、心血管、骨、CNS、PNS、炎性和神经变性病症。在上皮细胞中，TGFβ抑制细胞增殖。正常上皮细胞向癌细胞的转变伴随有对TGFβ的生长-抑制响应的减量调节，从而使得细胞避开了TGFβ信号传导的自分泌肿瘤抑制基因活性。癌细胞使TGFβ的产生增加有助于癌细胞的侵害和转移行为。TGFβ可以诱导上皮-至-间充质转变(EMT)，其使得细胞变得有侵略性和迁移性。此外，TGFβ产生增加也对基质细胞和免疫细胞产生影响，从而为癌症发展提供有利的微环境。TGFβ蛋白通过TβR-I/II受体激酶及其Smad底物进行信号传导，但是也可以独立于Smad如ERK MAP激酶、PI3激酶、Rho-样GTP酶、蛋白磷酸酶2A和Par6进行信号传导。活化的I型TβR激酶增加了细胞存活并且可以加速病理性细胞进展。I和II型TGFβ受体(TβR I、TβR II)是呈递细胞外配体(TGFβ)结合受体的单次跨膜胞内丝氨酸/苏氨酸激酶。胞内信号传导通过自磷酸化、转磷酸化和底物磷酸化进行，导致靶基因表达的调节。TβR蛋白的克隆和基因组组织化是熟知的。TβR序列在www.uniprot.org作为TGFR1_人以登录号P36897和作为TGFβR2_人以登记号P37173保存。在蛋白质水平上，I型TβR被描述为在受体激酶结构域之前含有富含Gly和Ser的区(GS结构域)。TβR II在其自/磷酸化状态是一种组成型活性激酶，其结合I型受体并使其在GS结构域中磷酸化。Tβ受体(一种2个TβR I和2个TβR II单元的配体TGFβ-结合的(活化的)四聚体复合物)能够使Smad(Smad 2和Smad 3)在其C-末端SSXS基元中作为底物被磷酸化，转而与/被Smad4结合以易位至细胞核，在那里它们调节TGFβ响应基因。在I型和II型TβR中调节同数和异数复合物形成的不同结构域是已知的。TβR I的GS结构域中的突变可以是组成型活化的。对于I型TβR使用K232R、对于II型TβR使用K277R发现了激酶失活突变。在各种癌症中发现了对于I型和II型TβR基因而言的基因中的失活或衰减突变。此外，TβR的信号传导受磷酸化和去磷酸化机制、遍在蛋白化和苏素化的调节，并且受胞吞作用和I型、但非II型受体TACE(aka ADAM-17，其介导细胞因子、GF受体和黏着蛋白的脱落并且在癌症中高度表达)的TACE-介导的胞外结构域脱落的调节。已经描述了TβR I和FKBP12的X-射线共结晶结构，并且讨论了激酶活化过程。同时，可以在PDB数据库中找到数种晶体结构：1B6C、1IAS、1PY5、1RW8、1VJY、2PJY和模型1TBI。就TβR II而言，仅胞外配体结合结构域的X-射线研究是公众已知的：1KTZ、1M9Z和1PLO(NMR)，而激酶结构域无一是公众已知的。TGFβ信号转导涉及Smad，它是TβR I型受体激酶的唯一底物。人基因组编码来自3个亚家族(R-、Co-、I-Smad)的8种Smad，它们在整个发育过程中和在成人组织中遍在表达。Smad不仅被I型TGFβ受体激酶磷酸化，而且它们还受低本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.28 EP 10006683.61.式(I)的化合物以及其生理学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和
互变异构体，包括其所有比例的混合物
其中:
W1、W2、W3、W4彼此独立地表示N或CR3,
W5 表示N或C，优选表示N或CR3，更优选表示N,
Z 表示C=C、NR4、C=N、O、S、CH、N=N或N=C，优
选表示C=C、N(R4)CO、NR4、C=N、O、CON(R4)、S、
CH、N=N或N=C，更优选表示C=C、N(R4)CO、NR4、
C=N、O、CON(R4)、S、CH或N=N,
R1 表示具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基或具
有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、
2、3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，其各
自可独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、CF3或OY的
取代基取代,
R2 表示H、Hal、A、-(CYY)n-OY、-(CYY)n-NYY、
-(CYY)n-Het、SY、NO2、CN、COOY、-CO-NYY、
-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY、S(O)mA、-CO-Het、
-O(CYY)n-OY、-O(CYY)n-NYY、-O(CYY)n-Het、
-NH-COOA、-NH-CO-NYY、-NH-COO-(CYY)n-NYY、
-NH-COO-(CYY)n-Het、-NH-CO-NH-(CYY)n-NYY、
-NH-CO-NH(CYY)n-Het、-OCO-NH-(CYY)n-NYY、
\t-OCO-NH-(CYY)n-Het、CHO、COA、=S、=NY、=O
或具有5、6、7、8、9或10个C原子的单环芳基或具有
5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子和1、2、
3、4或5个N、O和/或S原子的单环杂芳基，各单环芳
基和单环杂芳基可独立地被至少一个选自Y、Hal、CN、
CF3或OY的取代基取代,
R3 表示H...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·多施，A·约恩齐克，G·赫尔策曼，C·阿门特，F·岑克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：
国别省市：
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