本发明专利技术涉及用作用于静脉内给药的泊沙康唑的药物组合物的水溶液。所述组合物包括增溶剂，如酸化溶液中的改性β-环糊精，其还可以包括螯合剂，如依地酸二钠（EDTA）。在临床试验中，发现200mg泊沙康唑剂量的所选组合物能够达到可接受的药代动力学性质。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及泊沙康唑和络合剂的水性药物组合物。该药物组合物实现泊沙康唑的充分增溶，从而导致产品的保质期改进以及注射至静脉或静脉滴注管期间沉淀的可能性降低。本专利技术还涉及使用所述药物组合物治疗和/或预防真菌感染的方法。
技术介绍
美国专利Nos. 5,703,079和5,661,151（参见第69列，实施例24）公开了泊沙康唑，一种广谱抗真菌剂，其结构如下所示：。美国专利Nos. 6,958,337公开了泊沙康唑的结晶形态。美国专利申请20060160823记载了一种由可注射混悬剂构成的制剂。美国专利Nos. 5,972,381和5,834,472公开了泊沙康唑的固体制剂（胶囊/片剂）。默克公司（前身为Schering Corporation，Kenilworth, N.J.）在美国上市了商品名为NOXAFlL?的口服混悬剂（40 mg/ml）形式的泊沙康唑。NOXAFIL?（泊沙康唑）被用于预防13岁及13岁以上的患者中的侵袭性曲霉菌和念珠菌感染，这些患者由于严重免疫功能低下而患这些感染的风险高，如患有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）接受者或患有化疗引起的长期中性粒细胞减少症的血液恶性肿瘤患者。NOXAFIL?（泊沙康唑）也用于治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难于治愈的口咽念珠菌病。泊沙康唑是一种弱碱性、差水溶性药物，具有差生物利用度和可变吸收。在中性和碱性水溶液中泊沙康唑具有小于1 μg/mL的溶解度。虽然在酸性条件下溶解度增加（例如，在pH = 3时为3 μg/mL和在pH = 1时为0.8 mg/mL），但是为满足计划的每日静脉剂量（大于100 mg）需要溶解度更显著的增加。因此，为患者提供一种静脉输注液制剂来提高泊沙康唑的生物利用度将是有利的。可注射制剂还实现了对不能给予口服剂型的患者（如吞咽困难或昏迷的患者）的给药。当然，任何这种静脉制剂必须在产品的保质期内显示化学和物理稳定性。专利技术概述在一些实施方案中，本专利技术涉及用于静脉内给药的药物组合物，其包含：泊沙康唑或其药学上可接受的盐；及，改性β-环糊精，在水溶液中，其中所述组合物的pH为约2.0至约3.5。在进一步的实施方案中，所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精。在进一步的实施方案中，所述组合物进一步包含一种螯合剂。在进一步的实施方案中，所述药物组合物包含泊沙康唑游离碱，所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精，所述螯合剂包括EDTA，并且其中所述pH为约2.3至约3.0。在进一步的实施方案中，泊沙康唑游离碱的浓度为约14至约22 mg/ml，磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约350至约450 mg/mL，并且EDTA的浓度为约0.1至约0.3 mg/mL。在进一步的实施方案中，泊沙康唑游离碱的浓度为约18 mg/mL，磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约400 mg/mL，并且EDTA的浓度为约0.2 mg/mL。在进一步的实施方案中，向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1176至约18375 ng/ml的Cmax以及约21,600至约33,750 hr*ng/ml的AUC最终。在进一步的实施方案中，向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1470 ng/ml的Cmax以及约27,000 hr*ng/ml的AUC最终。在进一步的实施方案中，所述用于静脉内给药的药物组合物包含如下的成分和各自的含量：成分含量泊沙康唑约5至约25mg/mLCaptisol?（磺丁基醚-β-环糊精）约25mM至约200mM依地酸二钠（EDTA）约0.1至约1.0mg/mL1N盐酸足以调节至pH约2.0至约3.0的量1N氢氧化钠足以调节至pH约2.0至约3.0的量水适量，加至1mL在进一步的实施方案中，所述药物组合物包含如下的成分和各自的含量：成分含量泊沙康唑约18mg/mLCaptisol?（磺丁基醚-β-环糊精）约400mg/mL（185mM）依地酸二钠（EDTA）约0.2mg/mL1N盐酸足以调节至pH约2.6的量1N氢氧化钠足以调节至pH约2.6的量水适量，加至1mL在进一步的实施方案中，本专利技术涉及一种在需要其的动物中治疗或预防感染的方法，其包括给予所述动物有效量的任何上述的药物组合物。在进一步的实施方案中，感染是由真菌或寄生物引起的。在进一步的实施方案中，感染为选自以下的一种或多种：口咽或食管念珠菌病；顽固性口咽和食管念珠菌病；侵袭性曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病（fusarriosis）、赛多孢子菌病、由双相型真菌（dimorphic fungi）引起的感染、接合菌病、以及由罕见霉菌和酵母引起的侵袭性感染；对其它疗法不应（refractory）或不耐受的患者的侵袭性真菌病；因血液恶性肿瘤、骨髓或外周干细胞移植预处理方案经历密集化疗和/或放疗的患者，和接受用于治疗急性或慢性移植物抗宿主病或预防实体器官移植排斥的联合免疫抑制疗法的患者中的念珠菌病、侵袭性霉菌感染；恰加斯氏病（Chagas disease）；以及利什曼病（Leishmaniasis）。在进一步的实施方案中，将所述组合物注入输液袋后，使所述组合物和输注液混合，并使所得混合物放置达24小时，没有可见的泊沙康唑沉淀。在进一步的实施方案中，所述方法包括以足以向所述动物输送约180至约220 mg泊沙康唑的剂量的量向所述动物给予权利要求1的组合物。在进一步的实施方案中，所述方法包括以足以向所述动物输送约200 mg泊沙康唑的剂量的量向所述动物给予权利要求1的组合物。在进一步的实施方案中，给予为每天一次。在进一步的实施方案中，给予为每天两次。在进一步的实施方案中，所述方法进一步包括给予第二活性成分，所述第二活性成分选自以下一种或多种：抗真菌剂、抗细菌剂、抗病毒剂、类固醇类、非甾体抗炎药、化疗剂和止吐剂。在进一步的实施方案中，抗真菌剂选自唑类、棘白菌素类、烯丙胺、多烯、氟胞嘧啶、苯甲酸、环吡酮、1,3-二氢-5-氟-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯（1,3-dihydro-5-fluoro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborate）、托萘酯、十一碳烯酸（undecyclenic acid）、灰黄霉素和卤普罗近（haloprogin）。在进一步的实施方案中，本专利技术涉及一种试剂盒，其包括：一个小的、可碎的容器；一个输液袋；及所述组合物，其中所述容器容纳所述组合物，以及所述输液袋含有选自生理盐水溶液和5％右旋糖溶液的稀释剂，并且其中所述小的、可碎的容器适当本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.29 US 61/3597011.用于静脉内给药的药物组合物，包含：
泊沙康唑，或其药学上可接受的盐；及
改性β-环糊精，
在水溶液中，其中所述组合物的pH为约2.0至约3.5。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精。
3.根据权利要求1的组合物，进一步包含螯合剂。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述药物组合物包含泊沙康唑游离碱，所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精，所述螯合剂包括EDTA，并且其中所述pH为约2.3至约3.0。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述泊沙康唑游离碱的浓度为约14至约22 mg/ml，所述磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约350至约450 mg/mL，且所述EDTA的浓度为约0.1至约0.3 mg/mL。
6.根据权利要求4的组合物，其中所述泊沙康唑游离碱的浓度为约18 mg/mL， 所述磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约400 mg/mL，并且所述EDTA的浓度为约0.2 mg/mL。
7.根据权利要求1的组合物，其中向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1176至约18375 ng/ml的Cmax，及约21,600至约33,750 hr*ng/ml的AUC最终。
8.根据权利要求1的组合物，其中向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1470 ng/ml的Cmax及约27,000hr*ng/ml的AUC最终。
9.用于静脉内给药的药物组合物，包含如下的成分和各自的含量：
成分
\t含量
泊沙康唑约5至约25mg/mLCaptisol?（磺丁基醚-β-环糊精）约25mM至约200mM依地酸二钠（EDTA）约0.1至约1.0mg/mL1N盐酸足量以调节至pH约2.0至约3.01N氢氧化钠足量以调节至pH约2.0至约3.0水适量，加至1mL。
10.根据权利要求9的药物组合物，包含如下的成分和各自的含量：
成分
\t含量
泊沙康唑约18mg/mLCaptisol?（磺丁基醚-β-环糊精）约400mg/mL(185mM)依地酸二钠（EDTA）约0.2mg/mL1N盐酸足量以调节至pH约...
【专利技术属性】
技术研发人员：SK黑姆贝歇尔，D蒙泰思，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。