一种地西他滨冻干粉针剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地西他滨冻干粉针剂，由地西他滨、磷脂和pH调节剂经冷冻干燥制备而成，所述的磷脂为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱。本发明专利技术涉及的地西他滨冻干粉针剂复溶后稳定性较好，这预示着产品在使用过程中的安全性更高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种稳定的地西他滨冻干粉针剂及其制备方法，属于医药

技术介绍
地西他滨是一类低甲基化试剂，具有独特的作用机制，地西他滨经磷酸化后，直接与DNA结合抑制DNA甲基转移酶，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用，它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，具有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能，非增殖细胞对该药相对不敏感。地西他滨又称为5-氮杂-2'-脱氧胞苷酸、5-氮杂-2’ -脱氧胞嘧啶核苷，它的 化学结构式如下 NH2A HO、 HO地西他滨的主要杂质为a型构型地西他滨，在合成过程中产生，并且由于地西他滨在水溶液中极不稳定，水分对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击，使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解为a型无活性同分异构体，因此，在地西他滨制剂制备工艺中保持地西他滨的稳定性显得尤为重要。为解决地西他滨在水溶液中的降解问题，美国专利US20060128653公开了将地西他滨和环糊精结合成化合物，利用包合技术避免地西他滨与水接触发生降解，但环糊精本身有一定的肾毒性，注射进入体内，存在安全性隐患。专利CN101361718A将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种，再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或PH调节剂的注射用水混溶，过滤，冻干制备地西他滨注射剂。专利CN101584670A，公开了在配制过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶齐IJ，再进行过滤冻干制备地西他滨粉针。专利CN101637458A公开了一种地西他滨粉针剂的制备方法，采用低温灌装，最大限度降低地西他滨的水解，但是并未对PH调节剂的种类和用量进行优化和筛选，产品的稳定性并不是最好，另外不同种类的PH调节剂对药物稳定性的影响也有差异，不能简单的类推。上述专利CN101361718A、CN101584670A、CN101637458A并未从根本上解决地西他滨在水溶液中的稳定性较差的问题，使用过程中给患者造成较大的隐患，因此提高地西他滨在水溶液中的稳定性显得尤为重要。
技术实现思路
由于地西他滨容易在水中降解，如果能克服或最大限度的抑制地西他滨的水解，则可以提高产品质量，而且将大大提高产品使用中的安全性。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种地西他滨冻干粉针制剂及其制备方法。具体的说，本专利技术通过大量的实验研究发现，采用特定的处方制备地西他滨脂质体后，产品复溶后的稳定性大幅提高，获得了意想不到的效果。具体地，专利技术人通过大量试验筛选，并最终得到了如下实现本专利技术目的的技术方案一种地西他滨冻干粉针剂，由地西他滨、磷脂和pH调节剂经冷冻干燥制备而成，·所述的磷脂为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱。所述的地西他滨冻干粉针剂，其中磷脂优选为卵磷脂。所述的地西他滨冻干粉针剂，其中地西他滨和磷脂的重量比为I : 0.5-5。优选地，所述的地西他滨冻干粉针剂，其中地西他滨和磷脂的重量比为I : 1-3。进一步优选地，所述的地西他滨冻干粉针剂，其中地西他滨和卵磷脂的重量比为I 2。上述的地西他滨冻干粉针剂，其中所述的pH调节剂为pH5. 8-8. 0的磷酸盐缓冲液。所述的pH调节剂为pH6. 5-7. 5的磷酸盐缓冲液；优选为pH7. 0的磷酸盐缓冲液。一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法，包含如下步骤(I)将地西他滨、磷脂按重量比为I : 0. 5-5溶于有机溶剂中，减压蒸除有机溶剂，得到地西他滨磷脂复合物；(2)将地西他滨磷脂复合物分散在pH5. 8-8. 0的磷酸盐缓冲液中，过滤，冷冻干燥，得地西他滨冻干粉针剂；所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇和叔丁醇中的一种或几种；优选为叔丁醇。所述地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中磷脂优选为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱。所述地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中地西他滨和磷脂的重量比优选为I 1-3。进一步优选地，所述的地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中地西他滨和卵磷脂的重量比为1:2。上述的地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其中所述的pH调节剂优选为pH6. 5-7. 5的磷酸盐缓冲液；进一步优选为pH7. 0的磷酸盐缓冲液。与现有技术相比，本专利技术涉及的地西他滨冻干粉针剂复溶后稳定性较好，这预示着产品在使用过程中的安全性更高。具体实施例以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步描述，但是本专利技术的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代均包括在本专利技术的保护范围之内。实施例I :实施例中所提及缓冲盐均按照中国药典附录XV E项下配制。 地西他滨(以C8H12N4O4计)50g 卵磷脂25g无水乙醇IL PH5.8磷酸盐缓冲液 IOL ~ 制成1000瓶制备工艺I、地西他滨和卵磷脂溶解在无水乙醇中，减压蒸发，除去乙醇，得到地西他滨磷脂复合物；2、将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，灌装，冻干即得。实施例2 地西他滨(以C8H12N4O4计)50g二硬脂酰磷脂酰胆碱250g甲醇 ILpH8.0磷酸盐缓冲液IOL制成1000瓶制备工艺I、地西他滨和二硬脂酰磷脂酰胆碱脂溶解在甲醇中，减压蒸发，除去甲醇，得到地西他滨磷脂复合物；2、将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，灌装，冻干即得。实施例3 地西他滨(以C8H12N4O4计)50g 卵磷脂IOOg叔丁醇IL pH7.0磷酸盐缓冲液 IOL制成1000瓶制备工艺I、地西他滨和卵磷脂溶解在叔丁醇中，减压蒸发，除去叔丁醇，得到地西他滨磷脂复合物；2、将地西他滨磷脂复合物分散在磷酸盐缓冲液中，过滤，灌装，冻干即得。对比实施例I :权利要求1.一种地西他滨冻干粉针剂，其特征在于由地西他滨、磷脂和PH调节剂经冷冻干燥制备而成，所述的磷脂为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱。2.根据权利要求I所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述的磷脂为卵磷脂。3.根据权利要求I或2所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于地西他滨和磷脂的重量比为I : O. 5-5。4.根据权利要求3所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于地西他滨和磷脂的重量比为I : 1-3。5.根据权利要求2所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于地西他滨和卵磷脂的重量比为I : 2。6.根据权利要求I或2所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述的pH调节剂为PH5. 8-8. O的磷酸盐缓冲液。7.根据权利要求7所述的地西他滨冻干粉针剂，其特征在于所述的pH调节剂为PH6. 5-7. 5的磷酸盐缓冲液；优选为pH7. O的磷酸盐缓冲液。8.一种根据权利要求I或2所述地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包含如下步骤 (1)将地西他滨、磷脂按重量比为I: O. 5-5溶于有机溶剂中，减压蒸除有机溶剂，得到地西他滨磷脂复合物； (2)将地西他滨磷脂复合物分散在pH5.8-8. O的磷酸盐缓冲液中，过滤，冷冻干燥，得地西他滨冻干粉针剂； 所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇和叔丁醇中的一种或几种；优选为叔丁醇。9.根据权利要求8所述地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于地西他滨和磷脂的重量比为I : 1-3。10.根据权利要求8所述地西他滨冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的pH调节剂为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地西他滨冻干粉针剂，其特征在于：由地西他滨、磷脂和pH调节剂经冷冻干燥制备而成，所述的磷脂为卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰胆碱。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝贵周，任英，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：