罗氟司特的制备方法技术

本发明专利技术提供了罗氟司特的制备方法，它包括如下操作步骤：（一）取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N’-二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于等于1，N,N’-二环己基碳二亚胺与4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩尔用量比大于等于1；酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂；（二）反应完成后，加入N,N’-二环己基脲的不良溶剂进行纯化，即得罗氟司特精制品。本发明专利技术以DCC作为催化剂，保证了良好的产品收率和纯度，无需对中间体进行酰氯化反应即可直接进行酰胺化缩合反应，简化了反应步骤，同时也避免了酰氯化溶剂二氯亚砜对设备的腐蚀性，更适于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种罗氟司特的新的特制备方法。
技术介绍
罗氟司特(Roflumi last),化学名3_ (环丙基甲氧基)-N- (3，5_ 二氯批啶-4-基)-4- (二氟甲氧基)苯甲酰胺，其CAS号为162401-32-3，结构式如下权利要求1.罗氣司特-3-(环丙基甲氧基)-N- (3，5_ 二氣卩比唳_4_基)_4_ (二氣甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于它包括如下操作步骤 (一)取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3，5- 二氯吡啶，以N，N’ - 二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4-氨基-3，5- 二氯吡啶与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于或等于1，N，N’ - 二环己基碳二亚胺与4-氨基_3，5- 二氯吡啶的摩尔用量比大于或等于I ;酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂； (二)反应完成后，加入N，N’- 二环己基脲的不良溶剂，纯化，即得罗氟司特精制品。2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或/和二氯甲烷；所述N，N’ - 二环己基脲的不良溶剂为水或/和二氯甲烷。3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于3_环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶以及N，N’ - 二环己基碳二亚胺的摩尔比为(O. 5^1) 1 (I 3)。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于3_环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5- 二氯吡啶以及N，N’ - 二环己基碳二亚胺的摩尔比为(O. 5^0. 8):1:(I 2)。5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于步骤(一)的具体操作如下 (1)取4-氨基-3，5-二氯吡啶加入非质子极性溶剂溶解，加入催化剂N，N’ - 二环己基碳二亚胺，温度控制在-5飞(TC搅拌反应； (2)取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸溶于非质子极性溶剂中，溶液滴加至步骤(I)的反应液中，室温搅拌，进行缩合反应。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，在室温下搅拌反应。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为I :(1. 5^20)w/v ;4-氨基-3，5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为I :(1.5 20)W/v。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为I :(3 7)w/V;4-氨基-3，5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为I :(3 7)W/v。9.根据权利要求I或5所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中，所述非质子溶剂为N, N- 二甲基甲酰胺；步骤(二)的具体操作步骤如下 A、用稀盐酸调节pH至疒3，滤除固体，减压浓缩后，加入二氯甲烷，待固体析出完全，过滤，滤液减压除去二氯甲烷后，以水-乙酸乙酯系统萃取，合并乙酸乙酯层； B、取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品； C、将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤A、B所述稀盐酸的浓度为l-6mol/L ;步骤C中，所述重结晶的操作如下将罗氟司特粗品溶于丙酮，加入异丙醇，降温析晶，取结晶，干燥，即得罗氟司特精制品。11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于步骤C中，罗氟司特粗品在5(T70°C下溶于丙酮中，加入丙酮体积O. 5-5倍量的异丙醇，降温至0'15°C析晶。12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于异丙醇的用量为丙酮体积的I倍。13.根据权利要求I或5所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中，所述非质子溶剂为二氯甲烷；步骤(二)的具体操作步骤如下 1)过滤，滤液用稀盐酸调节PH至2 3，滤除固体，取水层，减压浓缩后，以水-乙酸乙酯系统萃取，合并乙酸乙酯层； 2)取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品； 3)将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。14.根据权利要求I或5所述的制备方法，其特征在于步骤(1)、(2)中，所述非质子溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺或二氯甲烷，且步骤(I)、(2)所用溶剂不相同； 步骤(二)的具体操作步骤如下 a、用稀盐酸调节pH至疒3，滤除固体，减压浓缩后，待固体析出完全，过滤，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层； b、取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品； C、将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。全文摘要本专利技术提供了，它包括如下操作步骤(一)取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N’-二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于等于1，N,N’-二环己基碳二亚胺与4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩尔用量比大于等于1；酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂；(二)反应完成后，加入N,N’-二环己基脲的不良溶剂进行纯化，即得罗氟司特精制品。本专利技术以DCC作为催化剂，保证了良好的产品收率和纯度，无需对中间体进行酰氯化反应即可直接进行酰胺化缩合反应，简化了反应步骤，同时也避免了酰氯化溶剂二氯亚砜对设备的腐蚀性，更适于工业化大生产。文档编号C07D213/75GK102942521SQ20121049094公开日2013年2月27日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日专利技术者王朝阳, 马静君, 郭培良, 黄耀宗, 王利春, 沈芃, 梁隆, 程志鹏 申请人:四川科伦药物研究有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
罗氟司特——3?（环丙基甲氧基）?N?（3,5?二氯吡啶?4?基）?4?（二氟甲氧基）苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：（一）取3?环丙基甲氧基?4?二氟甲氧基苯甲酸和4?氨基?3,5?二氯吡啶，以N,N’?二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4?氨基?3,5?二氯吡啶与3?环丙基甲氧基?4?二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于或等于1，N,N’?二环己基碳二亚胺与4?氨基?3,5?二氯吡啶的摩尔用量比大于或等于1；酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂；（二）反应完成后，加入N,N’?二环己基脲的不良溶剂,纯化，即得罗氟司特精制品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王朝阳，马静君，郭培良，黄耀宗，王利春，沈芃，梁隆，程志鹏，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：