用于治疗癌症和免疫以及自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂制造技术

本发明专利技术公开了抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物，包含该化合物的组合物以及治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白的活性的化合物，含该化合物的组合物以及治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。
技术介绍
抗细胞凋亡Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此在治疗领域中存在着对抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物的需要。Bcl-2蛋白的过表达与在各种癌症和免疫系统的病症中的耐化疗性、临床结果、疾病进程、总预后(overall prognosis)或其组合有关。 Bcl-2蛋白参与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等中的描述见共同拥有的以WO 2005/049593公开的PCT US2004/36770和以 TO 2005/024636 公开的 PCT US 2004/37911 中。Bcl-2蛋白参与免疫和自身免疫性疾病的描述见以下文献Current Allergyand Asthma Reports 2003,3,378-384 ;British Journal of Haematology 2000,110(3)，584-90 ；Blood 2000，95(4)，1283-92 ;和 New England Journal ofMedicine 2004，351 (14)，1409-1418。Bcl_2蛋白参与关节炎的公开见共同拥有的美国临时专利申请60/988,479。Bcl_2蛋白参与骨髓移植排斥的公开见共同拥有的美国专利申请11/941，196中。专利技术概述本专利技术的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前药、代谢物或其前药的盐，其可用作抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，所述化合物选自4-{4-[(4/ -氯联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}4-[(3-硝基-4-{[(11 ，21 ，31 ，5S)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4-(4-{乙酰基[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚 _3_ 基]氨基}哌啶-I-基)-N_({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{苯甲酰基[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚 _3_ 基]氨基}哌啶-I-基)-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({4_[(环己基甲基)氛基]_3_硝基苯基}横酸基)_3' -{[ (IS, 2S, 3S, 5R)-2,6，6_三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}联苯-4-甲酰胺；N-({4_[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4_{(苯基乙酰基)[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；N-({4_[(环己基甲基)氛基]_3_硝基苯基}横酸基)-4' -{[ (IS, 2S, 3S, 5R)-2,6，6_三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}联苯-4-甲酰胺；N-({4_[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)_4' -{(3_苯基丙基)[(15，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚_3_基]氨基}联苯-4-甲酰胺；4-{6_[金刚烷-I-基甲基]-2，6-二氮杂双环[3. 2. I]辛_2_基}-N-({4_[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N- [ (4- {[ (2R) -4-(吗啉 _4_ 基)-I-(苯硫基)丁烷 _2_ 基]氨基} _3_ [(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(15，25，35，51 )-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺；4- {4-[金刚烷-I-基甲基]哌嗪-I-基} -N- [ (4- {[ (2R) ~4~ (吗啉 _4_ 基)-I-(苯硫基)丁烧~2~基]氨基} -3-硝基苯基}磺酰基]苯甲酰胺；4-{(lS，4S)_5-[金刚烷-I-基甲基]_2，5_ 二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； 4-(4-{[3_溴-5-甲基金刚烷-I-基]甲基}哌嗪-I-基)-N-({4_[(环己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({4_[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4_ (4-{[3，5-二甲基金刚烷-I-基]甲基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺；4-{4-[(4/ -氯联苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-{[4-(I-甲基-2-氧代-3-氮杂双环[3. I. I]庚-3-基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[(IR，4R)-I，7，7-三甲基双环[2. 2. I]庚 _2_ 烯-2-基]苄基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺；^({3-硝基-4-[(四氢_2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4_(4-{2_八氢-1Η-4，7-亚甲基茚-5-基氨基]苄基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺；N-({3-硝基_4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(2-{[(lR，4R，6S)-5，5，6-三甲基双环[2. 2. I]庚-2-基]氨基}苄基)哌嗪-I-基]苯甲酰胺；4-[4-(2-{[(lR，5S)_6，6-二甲基双环[3. I. I]庚 _2_ 基]氨基}苄基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4- (4- {[ (IR，5R) _2_ (4_ 氯苯基)-6,6- 二甲基双环[3. I. I]庚 _2_ 烯 _3_ 基]甲基}哌嗪-I-基)-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-{4-[(2_{[金刚烷-2-基甲基]氨基}_5，5_ 二甲基环己基)甲基]哌嗪-I-基}-N_({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-{4-[(5，5_二甲基-2-{[(lR，2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚_3_基]氨基}环己基)甲基]哌嗪-I-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4- {4- [2- (3-氮杂双环[3. 2. 2]壬 _3_ 基)_5_ 硝基苄基]哌嗪 _1_ 基} -N- ({3-硝基_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{2-[2，3，3a，4，7，7a-六氢-1Η_4，7_ 亚甲基茚-5-基]苄基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；I-[金刚烷-I-基]-4- {2- [本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.25 US 61/317,5751.选自如下的化合物 · 4-{4-[(4/ -氯联苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-[(3-硝基-4-{[(lR，2R，3R，5S)-2，·6，6-三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}苯基)磺酰基]苯甲酰胺； · 4-(4-{乙酰基[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}哌啶-I-基)-N_({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · 4-(4-{苯甲酰基[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)-N_({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-3' -{[(1S，2S，3S，5R)_2，6，·6·-三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}联苯-4-甲酰胺； N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{(苯基乙酰基)[(1S，2S，·3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚_3_基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺； N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4' -{[(1S，2S，3S，5R)_2，6，·6-三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}联苯-4-甲酰胺； N_( {4_[(环己基甲基)氨基]-3_硝基苯基}磺酰基)-4' -{(3-苯基丙基)[(IS, 2S,·3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚_3_基]氨基}联苯-4-甲酰胺； ·4-{6_[金刚烷-I-基甲基]-2，6-二氮杂双环[3. 2. I]辛-2-基}-N-({4-[(环己基甲基)氨基]_3_硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-[ (4- {[ (2R) -4-(吗啉-4-基)-I-(苯硫基)丁烷-2-基]氨基} -3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]-4-(4-{(3-苯基丙酰基)[(15，25，35，51 )-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]氨基}哌啶-I-基)苯甲酰胺； · 4- {4-[金刚烷-I-基甲基]哌嗪-I-基} -N- [ (4- {[ (2R) -4-(吗啉-4-基)_1_ (苯硫基)丁烧-2-基]氨基} -3-硝基苯基}磺酰基]苯甲酰胺； ·4-{(lS，4S)-5-[金刚烷-I-基甲基]-2，5- 二氮杂双环[2. 2. I]庚-2-基}-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · 4-(4-{[(IR，5R)-3-溴-5-甲基金刚烷-I-基]甲基}哌嗪_1_基)-N-({4_[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[3，5_ 二甲基金刚烷-I-基]甲基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； · 4-{4-[(4/ -氯联苯-2-基)甲基]哌嗪-I-基}-N-{[4-(I-甲基-2-氧代-3-氮杂双环[3. I. I]庚-3-基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氢-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[(IR，·4R)-1，7，7-三甲基双环[2. 2. I]庚-2-烯-2-基]苄基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-八氢-1Η-4，7-亚甲基茚-5-基氨基]苄基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； ^({3-硝基-4-[(四氢-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(2-{[(IR，·4R，6S)-5，5，6-三甲基双环[2. 2. I]庚_2_基]氨基}苄基)哌嗪_1_基]苯甲酰胺；·4-[4-(2-{[(lR，5S)-6，6- 二甲基双环[3. I. I]庚-2-基]氨基}苄基)哌嗪-I-基]-N_({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；· 4-(4-{[(IR，5R)-2-(4-氯苯基)-6，6-二甲基双环[3. I. I]庚 _2_ 烯-3-基]甲基}哌嗪-I-基)-N-({4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺； ·4-{4-[(2-{[金刚烷-2-基甲基]氨基}-5，5_ 二甲基环己基)甲基]哌嗪-I-基}-N_({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · 4-{4-[(5，5-二甲基-2-{[(11 ，25，35，55)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚 _3_ 基]氨基}环己基)甲基]哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； ·4-{4-[2-(3_氮杂双环[3.2.2]壬_3_基)-5-硝基苄基]哌嗪-I-基}-N_({3_硝·基_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； ·4-(4-{2-[2，3，3a，4，7，7a-六氢-1Η_4，7_ 亚甲基茚-5-基]苄基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · I-[金刚烷-I-基]-4- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-Ν，Ν- 二苯基-IH-吡唑-3-甲酰胺； · 4-(4-{2-[2-(金刚烷-I-基)-6-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_8_基]苄基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-(金刚烷-2-基)-6-甲基-8- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基 _4_ [(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}咪唑并[1，·2-a]吡啶-2-甲酰胺； · 4-(4-{2-[(lR，5S)-6，6- 二甲基双环[3. I. I]庚-2-烯 _2_ 基]苄基}哌嗪-l-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[5，·5，6-三甲基双环[2. 2. I]庚-2-烯-2-基]苄基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； ^环辛基-5-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氢-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-2-糠酰胺； N-苄基-7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基_4_ [(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}双环[2.2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； · 4-[4-(2-{[(lR，5S)-8-甲基_8_氮杂双环[3· 2· I]辛-3-基]氨基}苄基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；^({3-硝基-4-[(四氢-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-[4-(2-{[(IR，·2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚_3_基]氨基}苄基)哌嗪-I-基]苯甲酰胺；·4- (4- {2- [3-氮杂双环[3. 2. 2]壬_3_基]苄基}哌嗪-I-基)-N- ({3-硝基_4_ [(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{2-[三环[4. 3. I. I3’8]十一碳-4-烯-4-基]苄基}哌嗪-I-基)苯甲酰胺； ·7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基_4_ [(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N-苯基双环[2.2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； · 7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基_4_ [(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}-N-[(lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基双环[3. I. I]庚-3-基]双环[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； N-(金刚烷-I-基甲基)-7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基 _4_ [(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}双环[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； N-环丙基-7，7- 二甲基-2- {2- [ (4- {4- [ ({3-硝基_4_ [(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}双环[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酰胺； · 7，7_ 二甲基-2-{2-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]苯基}哌嗪-I-基)甲基]苯基}双环[2. 2. I]庚-2-烯-I-甲酸； · 4-[4-(2-{5-[8-氮杂双环[3. 2. I]辛-8-基甲基]_2_噻吩基}苄基)哌嗪-l-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺； · 4- {4-[金刚烷-I-基羰基]哌嗪-I-基} -N- {[3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯基]磺酰基}...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁宏，S艾尔摩尔，L赫克萨默，AR孔策，朴哲民，AJ索尔斯，G萨利文，M温德特，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：
国别省市：