用作ATR激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡啶化合物。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明专利技术化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明专利技术化合物的方法；用于制备本发明专利技术化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。本发明专利技术的化合物具有式III，其中变量如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作ATR激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
技术介绍
ATR( “ATM和Rad3相关的”)激酶是涉及对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM( “毛细血管扩张性共济失调突变”)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称作DNA损伤应答(“DDR” )。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过活化细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，从而提供修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质，包括DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过活化功能性多余DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在一些其DNA修复过程(例如ATM信号传导)中隐藏缺陷，且由此展示对包括ATR在内的其保持完整的DNA修复蛋白的更大依赖性。 此外，许多癌细胞表达活化的癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，且这可以使得这些癌细胞倾向于DNA复制的失调期，这反过来导致DNA损伤。ATR已经作为DDR的关键成分与对受损DNA复制的应答有牵连。作为结果，这些癌细胞比健康细胞更依赖于ATR活性用于存活。因此，ATR抑制剂可以在单独使用或与DNA损伤剂联用时用于癌症治疗，因为它们切断了 DNA复制机制，而该复制机制对许多癌细胞中的细胞存活而言比健康正常细胞中的细胞存活更重要。实际上，已经证实ATR功能的破坏(例如通过基因删除)在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这提示了 ATR抑制剂作为单一活性剂和作为有效增敏剂在放疗和具遗传毒性的化疗中都可能是有效的。可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽(参见，例如ijnsaI-Kapiaz等人，PNAS 99 10, pp6673-6678，2002 年 5 月 14 日；另外参见 Kumagai等人，Celll24, pp943-955,2006 年 3 月 10 日；Unsal_Kacmaz 等人，Molecular andCellular Biology, 2004 年 2 月，pl292_1300 ;和 Hall-Jackson 等人，Oncogene 1999,18,6707-6713)。由于所有这些原因，对于研发治疗癌症的有效和选择性ATR抑制剂存在需求，其作为单一活性剂或作为联合疗法与放疗或具遗传毒性的化疗联用。
技术实现思路
本专利技术涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡啶化合物。本专利技术还涉及包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物；使用本专利技术化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本专利技术化合物的方法；制备本专利技术化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。这些化合物作为单一活性剂具有令人意外的治疗癌症的能力。这些化合物还显示与其他癌症药物例如顺钼在联合疗法中的令人意外的协同作用。专利技术详述本专利技术的一个方面提供式III化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.12 US 61/333,8541.式III化合物2.权利要求I的化合物，其中m是O。3.权利要求2的化合物，其中η是O。4.权利要求I一 3任一项的化合物，其中R1是异噁唑基或噁二唑基。5.权利要求4的化合物，其中R1任选地被一次出现的J1取代。6.权利要求5的化合物，其中J1是-(V2)m-Q3,其中m是O。7.权利要求6的化合物，其中J1是苯基。8.权利要求7的化合物，其中Jq3是卤素或X-R。9.权利要求5的化合物，其中J1是任选被CH2NHCH3、甲基或氟取代的苯基。10.权利要求I的化合物，其中η是I。11.权利要求10的化合物，其中L是-C(O)NH-,R1是苯基。12.权利要求2的化合物，其中Q是芳族的。13.权利要求12的化合物，其中R2是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。14.权利要求13的化合物，其中R2是吡啶基。15.权利要求I的化合物，其中Q是非芳族的。16.权利要求15的化合物，其中R2是1，2，3，6-四氢吡啶基或N-烷基吡啶酮。17.权利要求I一 16任一项的化合物，其中Jq是V-R或_(V2)m-Q3。18.权利要求17的化合物，其中V是S(O)2或C(O);V2是S(O)2或C(O)。19.权利要求18的化合物，其中R是Cy烷基，Q3是3— 7元饱和或不饱和单环的环，具有O — 2个独立选自氮、氧或硫的杂原子。20.权利要求I的化合物，其中η是O或I;L是-C(O)NH- ；RJ是苯基、噁二唑基或异噁唑基是O ;R2是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基或1，2，3，6-四氢吡啶基；JQ是V-R或-(V2)m-Q3,其中V是SO2或CO，R是Cm烷基；V2是S(O)2或C(O) ;Q3是5 — 7元单环的环，具有O — 2个选自氧、氮或硫的杂原子。21.权利要求I的化合物，其中η是O或I;L是-C(O)NH- ；RJ是苯基、噁二唑基或异噁唑基J1是任选被CH2NHCH3、甲基或氟取代的苯基;m是O ;R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基或1，2，3，6-四氢吡啶基；JQ是SO2 (呋喃基)、CO (高哌嗪基)或SO2 (Cp6烷基)。22.权利要求I的化合物，选自如下23.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-22任一项的化合物和药学上可接受的载体。24.治疗患者癌症的方法，所述方法包括给予权利要求1-22任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。25.权利要求24的方法，所述方法还包括对所述患者给予选自DNA-损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适合于所治疗的疾病；且所述另外的治疗剂与所述化合物作为单一剂型一起给予或作为多剂型的组成部分与所述化合物分开给予。26.权利要求25的方法，其中所述DNA-损伤剂选自化疗或放射治疗。27.权利要求25的方法，其中所述DNA-损伤剂选自电离辐射、模拟放射性新制癌菌素、钼类药物、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢药、烷化剂、烷基磺酸盐、抗代谢药或抗生素。28.权利要求27的方法，其中所述DNA-损伤剂选自电离辐射、钼类药物、TopoI抑制齐U、Topo II抑制剂或抗生素。29.权利要求28的方法，其中所述钼类药物选自顺钼、奥沙利钼、卡钼、奈达钼、洛钼、四硝酸三钼、卩比钼、沙钼、ProLindac和Aroplatin ;所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和贝洛替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、批柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代谢药选自氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲；所述烷化剂选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来菌素、丝裂霉素和普卡霉素。30.权利要求29的方法，其中所述钼类药物选自顺钼、奥沙利钼、卡钼、奈达钼或沙钼；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢药选自甲氨喋呤、培美曲塞、硫鸟嘌呤、...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD·沙里耶，S·J·达兰特，R·M·A·尼格泰尔，P·M·里普尔，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：
国别省市：