1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物的制备方法及其在氧头孢制备中的应用技术

本发明专利技术涉及可用来作为抗微生物的1-氧杂头孢菌素合成用中间体1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物（式I）的合成方法技术领域。本发明专利技术的方法是在催化剂的作用下，过氧化氢高效选择性地环氧化1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物（式II），得1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物。该环氧化物和巯基四氮唑碱金属盐（式III）衍生物反应，然后酸性条件下脱水即可制得相应的1-氧杂头孢菌素中间体（式IV）。本发明专利技术的方法避免了卤素加成反应，所需催化剂便宜易得，所用氧源清洁环保，反应过程不需要低温，避免了工业生产中由于通卤素而引起的设备腐蚀，减少了昂贵专用设备的投资，也大大降低了危险发生的几率，并且使1-氧杂头孢菌素的制备简单易行，因此在工业生产中具有较大的竞争力。??????????????????

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种可用来作为抗微生物的I-氧杂头孢菌素合成用中间体I-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物的合成方法

技术介绍
I-氧杂头孢菌素如拉氧头孢(Latamoxef )或氟氧头孢(Flomoxef )是一类新型的广谱抗生素，其对多种革兰氏阴性菌有良好的抗菌活性，效果比一般头孢菌素强Γ16倍。由于该类氧头孢的合成难度相当大，虽然研究者众多，但是实际能实现生产的工厂寥寥无几。目前制备I-氧杂头孢菌素的方法基本都是以I-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物为中间体进行的，如下式所示权利要求1.I-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物(式I)的制备方法，其步骤包括在催化剂的作用下，I-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物(式II)与过氧化氢(H2O2)发生环氧化反应，生成I-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物(式I)2.根据权利要求I所述的I-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物(式I)在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于如下所示反应式3.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于=R1为苯基、4-甲基苯基、苄基。4.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于=R3为二苯甲基、对硝基苄基(PNB )、苄基或对甲氧基苄基。5.根据权利要求4所述式I化合物的制备方法，其特征在于=R3为二苯甲基。6.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于催化剂杂多钨酸季铵盐中杂多钨酸部分为;季铵盐阳离子为十六烷基吡啶基铵、四丙基铵或十八烷基二甲基苄基铵。7.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于TS-1催化剂的用量为I-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物重量的O. lwt% 2. Owt%,优选为O. 4wt% 0. 8wt%。8.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于杂多钨酸季铵盐催化剂的用量为I-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔量的O. 005、. I倍，优选为O. 01、. 05倍。9.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于过氧化氢的用量为I-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔量的I. (Γ3. O倍，优选为I. 2 1. 8倍；过氧化氢的浓度为5% 90%，优选为25% 30%。10.根据权利要求I所述式I化合物的制备方法，其特征在于催化环氧化的温度为(TC 50°C，优选为20°C 40°C，更优选为25°C 35°C。11.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于巯基四氮唑碱金属盐的碱金属为M = Na。12.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于巯基四氮唑碱金属盐的用量为式I化合物摩尔量的O. 9^1. 5倍，优选为I. Γ1. 2倍。13.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于反应所用的溶剂可为DMSO或Cl C4的醇；C1 C5的醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、THF等；C3 C4的酰胺，如DMF等；CfC4的氯代烷烃如二氯甲烷等，优选为甲醇。14.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于反应所用的酸性条件所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸或甲磺酸、对甲苯磺酸，优选为磷酸和多聚磷酸。15.根据权利要求2所述式I化合物在I-氧杂头孢菌素合成中的应用，其特征在于反应温度为-2(T80°C，环氧开环加成阶段优选的温度为-ΚΓ Ο ;酸性条件脱水的温度优选为30 50°C。全文摘要本专利技术涉及可用来作为抗微生物的1-氧杂头孢菌素合成用中间体1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物(式I)的合成方法
本专利技术的方法是在催化剂的作用下，过氧化氢高效选择性地环氧化1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物(式II)，得1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物。该环氧化物和巯基四氮唑碱金属盐(式III)衍生物反应，然后酸性条件下脱水即可制得相应的1-氧杂头孢菌素中间体(式IV)。本专利技术的方法避免了卤素加成反应，所需催化剂便宜易得，所用氧源清洁环保，反应过程不需要低温，避免了工业生产中由于通卤素而引起的设备腐蚀，减少了昂贵专用设备的投资，也大大降低了危险发生的几率，并且使1-氧杂头孢菌素的制备简单易行，因此在工业生产中具有较大的竞争力。文档编号C07D505/06GK102942578SQ20121032108公开日2013年2月27日 申请日期2012年9月3日 优先权日2012年9月3日专利技术者王海平, 池骋, 夏俊, 池正明 申请人:上海右手医药科技开发有限公司, 浙江东邦药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
1?氧杂头孢菌素?3?环氧亚甲基衍生物（式I）的制备方法，其步骤包括在催化剂的作用下，1?氧杂头孢菌素?3?亚甲基衍生物（式II）与过氧化氢（H2O2）发生环氧化反应，生成1?氧杂头孢菌素?3?环氧亚甲基衍生物（式I）?其中，R1可为苯基、4?甲基苯基、苄基、4?氰基苯基或4?甲氧基苯基，R2为氢或甲氧基，R3为羧基保护基；催化剂为TS?1分子筛或杂多钨酸季铵盐，所述的季铵盐的阳离子可为：十四烷基三甲基铵、十六烷基吡啶基铵、十六烷基三甲基铵、十八烷基三甲基铵、十八烷基二甲基苄基铵、四丙基铵、四丁基铵、苄基三乙基铵、甲基三乙基铵、双葵烷基二甲基铵或三辛基甲基铵。210476dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王海平，池骋，夏俊，池正明，
申请(专利权)人：上海右手医药科技开发有限公司，浙江东邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：