公开了化合物，包含该化合物的药物组合物，制备方法及其用途。该化合物是可以由某些杂芳基羧酸和某些二氮杂二环烷制备的酰胺化合物。这些化合物对中枢神经系统(CNS)中的α4β2亚型神经烟碱性受体显示出选择性并高亲和性地结合。这些化合物和组合物可以用于治疗和/或预防种类广泛的疾病或障碍，特别是CNS障碍。这些化合物可以：(i)改变患者脑中烟碱样胆碱受体的数量，(ii)显示神经保护效果，以及(iii)当以有效量使用时，不会导致可感知的不利副作用(例如，副作用例如血压和心率显著升高，对胃肠道的显著不利效果，和对骨骼肌的显著效果)。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及与神经烟碱性乙酰胆碱受体结合并调节其活性的化合物，制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗种类广泛的疾病和障碍，包括与中枢神经系统(CNS)机能障碍有关的那些的方法。
技术介绍
靶向神经烟碱性受体(NNRs)，也称烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物的治疗可能性已经是近来某些综述的主题(参见Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40 3(2005), Hogg 和 Bertrand, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 3 :123(2004), Suto和 Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8:61(2004), Dani 等人，Bioorg. Med. Chem.Lett. 14 :1837 (2004),Bencherif和 Schmitt, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. I 349(2002))。已经提出NNR配体可以治疗的各种适应症是认知障碍，包括阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse 等人,Curr. Opin. Pharmacol. 4 36 (2004), Levin 和Rezvani, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. I :423 (2002), Graham 等人，Curr. DrugTargets CNS Neurol. Disord. I 387 (2002), Ripoll 等 Α Curr. Med. Res. Opin. 20 (7)1057 (2004),和McEvoy 和 Allen, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. I :433(2002))；疼痛和炎症(Decker 等人，Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) :369(2004), Vine I er, Expert Opin.Invest.Drugs 14 (10) :1191 (2005), Jain,Curr. Opin. Inv. Drugs 5 :76 (2004)，Miao等人，Neurosciencel23 :777 (2004));抑郁和焦虑(Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 525 (2002)，Damaj 等人，Mol. Pharmacol. 66 :675 (2004)，Shytle 等人，Depress. Anxiety16 :89(2002));神经变性(O，Neill 等人，Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. I 399 (2002), Takata 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 :772(2003), Marrero 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 :16(2004));帕金森病(Jonnala 和 Buccafusco, J. Neurosci.Res. 66 565 (2001));成癒(Dwoskin 和 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63 :89 (2002)，Coe 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22) :4889(2005));肥胖(Li 等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 899(2003));和图雷特综合征(Sacco 等人，J. Psychopharmaco1. 18(4) :457 (2004)，Young等人，Clin. Ther. 23(4) :532 (2001))。某些烟碱性化合物的局限在于它们会伴随有各种不希望的副作用，例如，通过刺激肌肉和神经节受体。期望的是有可以用于预防和/或治疗各种疾病或障碍(例如，CNS障碍)，包括缓解这些障碍的症状的化合物、组合物和方法，其中这些化合物显示了具有有利效果(例如，对于CNS的功能)的烟碱样药理学，但是没有显著的相关副作用。此外还需要提供影响CNS功能而不显著影响那些受体亚型的化合物、组合物和方法，其中那些受体亚型可能会诱导不希望的副作用(例如，对心血管和骨骼肌位点有可感知的活性)。本专利技术提供了这样的化合物、组合物和方法。专利技术简述本专利技术提供了一些酰胺化合物，其可以是由某些杂芳基羧酸和某些二氮杂二环烷，特别是3，7-二氮杂二环辛烷和3，7-二氮杂二环壬烷形成的。这些酰胺化合物对于CNS中发现的α 4 β 2亚型的NNRs以高亲和力相结合，与a 7NNR亚型相比，其显示了 α4β 2亚型的选择性，其中ci7NNR亚型也是在CNS中发现的。本专利技术也涉及由这些化合物制备的药学可接受的盐及其药物组合物，其可以用于治疗和/或预防范围广泛的疾病或障碍，特别是那些特征在于烟碱性胆碱能神经传递功能障碍或烟碱性胆碱能神经元的变性。也提供了在需要这样治疗的哺乳动物中治疗和/或预防障碍，例如CNS障碍的方法，并且也可以用于治疗某些疾病(例如，缓解疼痛和炎症)的方法。该方法涉及给受试者施用治疗有效量的化合物(包括盐)或包含这些化合物的药物组合物。此外，提供了治疗障碍的方法，其中这些障碍选自与年龄有关的记忆缺损、轻度认知缺损、早老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)、老年痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、Lewy体性痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆综合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍和情感分裂性精神障碍。此外提供了一种治疗障碍的方法，其中治疗障碍选自治疗轻度到中度阿尔茨海默型痴呆、注意力缺陷障碍、轻度认知缺损和与年龄有关的记忆缺损。 该药物组合物掺入了本专利技术的化合物，当以有效量使用本专利技术的化合物时，其与受试者的相关烟碱性受体位点相互作用，因此可以发挥治疗剂的作用，用于治疗和预防种类广泛的疾病和障碍。该药物组合物为患这些障碍和显示这些障碍的临床现象的个体提供了治疗益处，在这些组合物中的化合物，当以有效量使用时，可以(i)显示了烟碱性药理学，影响相关的烟碱性受体位点(例如，发挥药理激动剂的作用以激活烟碱性受体)，和/或(ii)诱导神经递质分泌因此预防和抑制了与那些疾病有关的症状。此外，这些化合物有可能(i)增加患者脑中烟碱样胆碱受体的数量，(ii)显示神经保护效果，和/或(iii)当以有效量使用时，不会导致可感知的不良副作用(例如，显著升高血压和心率，对胃肠道的显著的负面效应，和对骨骼肌的显著效果)。包含本专利技术的化合物的药物组合物据信对于预防和治疗种类广泛的疾病和障碍是安全和有效的。在如下所述的详述和实施例中说明了本专利技术的上述和其他方面。附图简述附图I的图，显示了在口服N- (5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环辛烷治疗的大鼠中，对目标识别进行研究的结果。该结果显示了识别指数(recognitionindex) (%)相对于剂量(mg/kg)的函数。附图2的图，显示了在口服N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环壬烷治疗的大鼠本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物N?(5?氯呋喃?2?基羰基)?3,7?二氮杂二环[3.3.0]辛烷或其药学可接受的盐。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·马祖罗夫，苗蓝，肖云德，P·S·哈蒙德，C·H·米勒，S·R·阿奇雷迪，V·S·默西，R·C·维塔克，S·R·布赖宁，M·S·梅尔文，
申请(专利权)人：塔加西普特公司，
类型：发明
国别省市：
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