式(I)的化合物是p38MAP激酶的抑制剂，因此能被用于治疗炎性病况等，包括类风湿性关节炎和COPD：(I)，其中：G是-N=或-CH=；D是任选取代的二价单-或双环芳基或杂芳基，具有5-13个环成员；R6是氢或任选取代的C1-C3烷基；P代表氢，U代表式(IA)所示基团；或U代表氢，P代表式-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2基团，其中A代表任选取代的二价单-或双环碳环或杂环基，具有5-13个环成员；z、Y、L1和X1如说明书中定义；R1是羧酸基(-COOH)、或可被一个或多个胞内酯酶水解成羧酸基的酯基；R2是天然或非天然α-氨基酸的侧链。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列氨基酸和氨基酸酯化合物，含有其的组合物，其制备方法及其药物用途，即作为P38MAP抑制剂来治疗自身免疫和炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、多发性硬化、糖尿病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮等。
技术介绍
白细胞(包括单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞)的异常活动可导致细胞因子如TNF-α、ILl-β和IL_8的产生量增加，这是包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和牛皮癣在内的炎症性疾病的病理特征。炎症细胞产生细胞因子是由于响应多种外部刺激引起的，从而导致多种胞内信号转导机制的活化。其中显著的是有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)超家族，它由高度保守的信号转导激酶组成，这些激酶调控细胞生长、分化和应激反应。哺乳动物细胞含有至少三个MAPK家族P42/44胞外信号调控的激酶(ERK)MAPK、c-Jun NH2-端激酶(JNKs)和p38MAPK(也称作p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBPl/2)。p38MAPK在被鉴定为一种用脂多糖(LPS)刺激单核细胞后会酪氨酸磷酸化的激酶，其随后首次被克隆。还描述了其它哺乳动物 P38 的同源物，包括 ρ38β 、p38y 和 p38 δ 虽然p38 α和p38 β是普遍表达的，ρ38γ则主要限于骨骼肌，而ρ38δ在肺和肾中优势表达。宿主防御细胞释放细胞因子以及白细胞对细胞因子和其它促炎性刺激的应答，均在不同程度上受到Ρ38ΜΑΡΚ的调控。在其它细胞类型中，P38MAPK控制应激反应，例如支气管上皮细胞经TNF-α刺激产生IL_8，LPS-刺激的内皮细胞中细胞粘附分子ICAM-I上调。P38MAPK活化后，可通过双重特异性激酶MKK3和MKK6使TGY位点双重磷酸化，从而使转录因子和其它激酶磷酸化而发挥作用。已鉴定MAP激酶活化的蛋白激酶-2 (MAPKAPK-2)是p38的磷酸化位点。已证明缺乏MAPKAP-K2的小鼠在响应LPS/半乳糖胺介导的内毒素休克时TNF-a、IL-I β、IL-6、IL-10和IFN-Y的释放水平下降。这些细胞因子以及C0X-2的调控水平是mRNA水平。TNF- α水平是通过TNF- a mRNA中富含AU元件的3’ -UTR对其翻译控制而调控的，而MAPKAP-K2信号转导可促进TNF- a mRNA的翻译。MAPKAP-K2信号转导导致C0X-2、IL-6和巨噬细胞炎性蛋白的mRNA稳定性提高。MAPKAP K2具有位于其C末端的核定位信号和核输出信号作为其自身抑制域的一部分，从而决定了 p38 MAPK的细胞定位及其信号转导途径。在应激细胞中，MAPKAP-K2和p38 MAPK从核迁移到胞质中，该迁移仅在p38 MAPK具有催化活性时才发生。研究者认为这种迁移是由p38 MAPK磷酸化引起的MAPKAP-K2核输出信号的暴露所驱动的。此外，p38 MAPK直接或间接导致多种介导炎症反应的转录因子的磷酸化，包括ATF1/2 (活化转录因子1/2)、CH0P-10/GADD-153 (生长停滞和DNA损伤可诱导基因153)、SAP-I (血清反应因子辅助蛋白-I)和MEF2C(肌细胞增强因子-2)。已证明在几种情况下，通过小分子抑制P38MAPK活性有利于治疗多种细胞因子分泌异常所介导的疾病，包括类风湿性关节炎、C0PD、哮喘和脑缺血。该特征是几篇综述的主题。 已有实验表明p38的抑制剂在类风湿性关节炎动物模型中有效，例如胶原诱导的关节炎大鼠模型和佐剂诱导的关节炎大鼠模型。在胰腺炎诱导的肺损伤小鼠模型中，用p38 MAPK抑制剂预处理减少了呼吸道和肺水肿中 TNF-α 的释放 0在卵清蛋白(OVA)致敏的过敏性消化道炎症模型小鼠中，于卵清蛋白激发前抑制p38 MAPK可减少消化道内细胞因子和炎症细胞的聚集。在炎性肠病的患者中可见p38MAP激酶活性提高。已有实验表明 p38MAPK 抑制剂在心脏肥大大鼠模型和局灶性脑缺血大鼠模型中有效。我们现在发现了一组化合物，它们是p38 MAPK (ρ38 α、β、Y和δ )及其同功酶和剪接变体，特别是P38 α、Ρ38 β和ρ38 β 2有效的和选择性的抑制剂。因此，该化合物可用作药物，例如用于治疗和预防本文所述的免疫和炎性疾病。该化合物的特征在于分子内存在可通过胞内羧酸酯酶水解的氨基酸酯基基序或氨基酸基序(motif)。本专利技术的化合物具有亲脂性的氨基酸酯基序，可穿过细胞膜，并由胞内羧酸酯酶水解成酸。极性的水解产物不能轻易穿过细胞膜，从而在细胞内聚集。因此，细胞内化合物的p38 MAP激酶活性被延长并增强。本专利技术的化合物与国际专利申请W003076405中所述的p38 MAP激酶抑制剂相关，但由于本专利技术的化合物具有上述氨基酸酯基序，因此与其不同。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了式(I)的化合物D..J.R, (丨) O N N ° II U P其中 G 是 _N=或 _CH=；D是任选取代的二价单-或双环芳基或杂芳基，具有5-13个环成员；R6是氢或任选取代的C1-C3烷基；P代表氢，U代表式(IA)基团；或U代表氢，P代表式(IA)基团；-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2(IA)其中A代表任选取代的二价单-或双环碳环或杂环基，具有5-13个环成员；z 是O或 I;Y 是键、-C (=0) -、-S (=0) 2_、-C (=0) NR3->-C (=S) -NR3、-C (=NH) NR3 或 _S (=0) 2NR3_，其中R3是氢或任选取代的C1-C6烧基；L1 是式(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-的二价基团，其中m，n和P分别是O或1，Q是(i)任选取代的二价单-或双环碳环或杂环基，具有5-13个环成员，或(ii)，条件是当m和P均为O时,为式-X2-Q1-或-Q1-X2-,其中X2是-O-, S-或NRa-,其中Ra是氧或任选取代的C1-C3烷基，Q1是任选取代的二价单-或双环碳环或杂环基，具有5-13个环成员，Alk1和Alk2分别代表任选取代的二价C3-C7环烷基，或任选取代的直链或支链C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基(alkynyIene),其任选的含有或以醚(_0_)、硫醚(-S-)或氨基(-NRa-)连接终止，其中Ra是氢或任选取代的C1-C3烧基,和X1 代表键；-C(=0);或-S (=0)2-;-NR4C (=0)-;-C (=0) NR4-;-NR4C (=0)NR5- ；-NR4S(=0)2-或-S(=0)2NR4-;其中R4和R5分别是氢或任选取代的C1-C6烷基。R1是羧基(-C00H)，或可以被一种或多种胞内酯酶水解成羧酸基团的酯基；和R2是天然或非天然α -氨基酸的侧链。式(I)化合物可以制备成盐的形式，特别是其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、及其溶剂化物。任何本文所要求、或所称的“本专利技术的化合物”、“本专利技术有关的化合物”、“式(I)化合物”等包括这些化合物的盐、N-氧化物、水合物和溶剂化物。虽然上述定义可能包括高分子量的分子，优选根本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物：其中：G是?CH=；D是任选被1?4个独立选自卤素、(C1－C6)烷基和(C1－C6)烷氧基的取代基取代的苯环；R6是氢；P代表氢，U代表式(IA)所示的基团：–A?(CH2)z?X1?L1?Y?NH?CHR1R2????????(IA)其中A代表各自任选地被卤素取代的苯环；z是0；Y是键或–C(=O)?；L1是键或式?(Alk1)m(Q)n(Alk2)p?；其中，m和n是0；p是1；Alk2是二价直链或支链C1?C6亚烷基，以?O?终止的二价直链或支链C1?C6亚烷基，或以?O?终止的二价环己基；和X1代表键；和R1是式?(C=O)OR14的酯基，其中R14是R8R9R10C?，其中，（i）R8是(C1?C3)烷基?(Z1)a?[(C1?C3)烷基]b?，其中a是0，b是0或1；而R9和R10分别是氢或(C1?C3)烷基?；（ii）R8是R12R13N?(C1?C3)烷基?，其中R12是(C1?C3)烷基，R13是(C1?C3)烷基；或R12和R13与和它们结合的氮一起形成吗啉基环，而R9和R10分别是氢；或（iii）R8和R9与和它们结合的碳原子一起形成环戊基或环己基，而R10是氢；和R2选自C1?C6烷基。FDA00002403796700011.jpg...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·C·F·莫法特，S·平特，S·戴维斯，
申请(专利权)人：色品疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。