本发明专利技术L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成，提供了氨基、酚羟基保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨醇（结构式如下）的制备方法，并将它高效地转化为保护的L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛，发展了合成L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物简洁实用的新方法。L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸结构广泛存在于诸多具有显著生物活性和功能的分子中，同时L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物是手性合成具有高度抗癌活性的Ecteinascidin743、Phthalascidin650、Saframycin等四氢异喹啉类生物碱非常重要的中间体。本方法克服了以往合成中的一些不足，具有步骤短，产率高，原料便宜，操作简便，易于工业化等优点，是制备L-3,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的一种好方法。
【技术实现步骤摘要】
,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成的制作方法
本专利技术涉及，4，5-三氧代-苯丙氨酸和，4，5_三氧代-苯丙氨醛类化合物的合成新方法。
技术介绍
, 4，5-三氧代-苯丙氨酸是一类重要的非天然氨基酸，其结构广泛存在于诸多具有显著生物活性和功能的分子中。例如曲霉菌发酵物中提取的高选择性二肽基肽酶IV抑制剂 TMC-2 类化合物，有显著抗P-388白血病癌细胞的天然双环肽RA-XVIII ,有高度抗增殖活性的蛋白酶体抑制剂化合物一及衍生物LZ Med. Chem. 2004, 47, 4810]，存在于海鞘细胞中有存积钒、铁等金属功能的 TunichromesNat. Prod. 1986, 49, 193 -J. Am. Chem. Soc. 1988,HO, 616]等。此外，酚羟基区别保护的，4，5-三氧代-苯丙氨酸和醛类化合物二和化合物三(R1=Me, R2=TBS),也是合成 Ecteinascidin 743、Phthalascidin 650、Saframycin等海洋四氢异喹啉生物碱及衍生物的重要中间体L/· Am. Chem. Soc. 1996，118，9202；Proc. Natl. AcacL Sci. 1999，96，3496; Org. Lett. 2000，2, 993 \Org. Lett. 1999，I, 75]。这类生物碱及衍生物显示了高度的抗癌、抗菌等多种活性，在化学、生物学、医学等研究领域一直备受关注，其中Ecteinascidin 743不久前已成为高效抗癌新药上市使用(药品名Trabectedin ;Yondelis),对于癌细胞具有独特的多重作用机制。而结构更为简单的类似物Phthalascidin 650也有与Ecteinascidin 743相仿的抗癌效力。研究表明在抗肿瘤活性上，Ecteinascidin 743比广泛使用的喜树碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素C、顺钼及依托泊甙等抗癌药物的作用活性高出I 3个数量级。, 4，5-三氧代-苯丙氨酸衍生物对于包括以上分子在内的诸多活性化合物的不对称合成有相当重要的地位，因此这类光活性氨基酸化合物制备方法的优劣，与最终目·标分子合成路线的长短和成本密切相关。由于其的重要应用价值，，4，5-三氧代-苯丙氨酸衍生物的合成研究日益受到关注。权利要求1.一种化合物九制备方法2.通过化合物九制备化合物二 3.通过化合物九制备化合物三全文摘要本专利技术,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的合成，提供了氨基、酚羟基保护的,4,5-三氧代-苯丙氨醇(结构式如下)的制备方法，并将它高效地转化为保护的,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛，发展了合成,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物简洁实用的新方法。,4,5-三氧代-苯丙氨酸结构广泛存在于诸多具有显著生物活性和功能的分子中，同时,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物是手性合成具有高度抗癌活性的Ecteinascidin743、Phthalascidin650、Saframycin等四氢异喹啉类生物碱非常重要的中间体。本方法克服了以往合成中的一些不足，具有步骤短，产率高，原料便宜，操作简便，易于工业化等优点，是制备,4,5-三氧代-苯丙氨酸/醛化合物的一种好方法。文档编号C07F7/18GK102924499SQ20121040365公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月22日 优先权日2012年10月22日专利技术者陈小川, 陈瑞蛟, 刘修兵 申请人:四川大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物九制备方法：化合物九通式中，R代表以下基团：C1？C16？直链或支链烷氧羰基，C2？C16？直链或支链烯烃氧羰基，C6？C16？直链或支链芳烃氧羰基，C1？C14？酰基，C1？C14？磺酰基；其中所述的每种基团中可以有0？3个氟，氯，溴，碘原子；R1代表以下基团：C1？C16？直链或支链饱和烷基，C2？C16？含双键或芳环的直链或支链不饱和烷基；其中所述的每种基团中可以有0？3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子；R2代表以下基团：C1？C16？直链或支链饱和烷基，C2？C16？含双键、三键或芳环的直链或支链不饱和烷基，C3？C20？硅烷基，C1？C14？酰基；其中所述的每种基团中可以有0？3个氟，氯，溴，碘，氧，硫原子；？？？？其制备方法的特征在于包括以下步骤：（a）将化合物四，用还原剂对酯基进行还原，采用的还原试剂为硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基铝氢（DIBAL）、硼氢化钠、硼烷，反应温度在？80～90℃，反应1～8h，得到化合物五；化合物四和化合物五通式中R、R1的定义与化合物九相同；X代表溴，碘原子；（b）将化合物五中的羟基和氨基在酸催化剂存在下保护成N,O？缩酮或缩醛，所述的酸催化剂为质子酸、质子酸盐或三氟化硼，保护试剂为链状或环状的酮、醛及其对应的缩酮、缩醛，反应的温度在？20～100℃，反应4～20h，得到化合物六；化合物六通式中R、R1的定义与化合物九相同；X的定义与化合物四相同；R’和R’’各自独立地代表氢原子，C1？C16烷基，R’与R’’间的虚线是不存在，或者是表示R’和R’’两个烷基间通过单键相连；（c）将化合物六，一锅内进行双位锂化、硼酸酯化和氧化切断操作，所述的锂化试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等烷基锂，硼酸酯为硼酸三甲酯，氧化试剂为过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸，反应温度为？80～60℃，反应时间为2～24h，得到化合物七；？？？？？化合物七通式中R、R1的定义与化合物九相同；R’、R’’和虚线的定义与化合物六相同；（d）对化合物七的两个游离酚羟基进行保护，羟基保护试剂为氯硅烷（例如保护基为叔丁基二甲基硅基时，试剂则为叔丁基二甲基氯硅烷）、烷基氯、烷基溴、烷基碘、硫酸二甲酯、重氮甲烷、酰氯、羧酸酐，反应温度为？78～80℃，反应3～19h，得到化合物八；化合物八通式中R、R1、R2的定义与化合物九相同；R’、R’’和虚线的定义与化合物六相同；（e）将化合物八在酸催化下脱去N,O？缩酮或缩醛保护，酸性催化剂为质子酸、质子酸盐，含水或不含水的甲醇、乙醇为溶剂，反应温度为？30～80℃，反应2～18h，得到化合物九。2012104036516100001dest_path_image002.jpg,2012104036516100001dest_path_image004.jpg,2012104036516100001dest_path_image006.jpg,2012104036516100001dest_path_image008.jpg,2012104036516100001dest_path_image010.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈小川，陈瑞蛟，刘修兵，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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