一种制备左旋吡喹酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备左旋吡喹酮的方法，其利用蛋白酶的立体选择性对外消旋的草氨酸酯进行水解法拆分反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物，用R-草酸继续合成，即得。该方法原料易得、成本较低，可以大规模生产左旋体吡喹酮,产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种左旋卩比喹酮((R)-praziquantel)的制备方法。
技术介绍
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蝴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。卩比喹酮于1975年由Seubere等人首先合成,德国E_merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过·程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长(参见下式)，反应条件也比较苛刻。权利要求1.一种制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于该方法釆取以下合成路线·2.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于所述的pH值为6. 8 7. 2。3.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于所述的反应转化率达到40% 60%时,停止反应。4.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于所述的蛋白酶为酶干粉、酶液或固定化的酶。5.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯、DMS0、乙醇、甲醇、DMF、二氧六环、乙腈中的一种或几种。6.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于所述的蛋白酶催化反应温度为0°C 70°C。7.，其特征在于该方法包括如下几个步骤 (1)根据权利要求I至6中任一项所述的方法制备中间体(5)； (2)将步骤(I)中制得的中间体(5)加入到HCl中，加热回流至反应完全，混合物经分离提纯，制得化合物(X); (3)将步骤⑵中制得的化合物(7)在有机溶剂中与氯乙酰氯在室温下进行反应，反应完全后，加入催化剂，加热回流，反应结束后混合物经分离提纯，即得左旋吡喹酮，8.根据权利要求7所述的制备左旋吡喹酮的方法，其特征在于该方法还包括如下步骤 (1)在反应器中将化合物(I)和氰化钾溶于水，激烈搅拌下向反应混合物中滴加环己酰氯并控制反应混合物温度不超过-10°C，滴加完毕后在0°C下继续搅拌3 5小时，反应结束后分离提纯，即得外消旋的氰中间体化合物(2); (2)在密闭容器中，加入步骤(I)制得的化合物(2)、溶剂及10%催化剂Pd/C，用氢气置换密闭容器内的空气后，再继续通入氢气至3MPa，将反应混合物升温至60 70°C，搅拌反应4 5小时，反应结束后，反应混合物经分离提纯，即得化合物(3)； (3)在反应器中加入步骤(2)制得的化合物(3)、有机溶剂溶剂和碳酸氢钠，将混合物冷却至8 12°C，在搅拌下滴加草酰氯单乙酯和有机溶剂的混合溶液，并控制滴加过程中反应混合物温度不超过15°C，滴加完毕后升温至室温继续搅拌反应9 11小时，反应混合物经分离提纯，即得化合物(4)，全文摘要本专利技术涉及，其利用蛋白酶的立体选择性对外消旋的草氨酸酯进行水解法拆分反应，得到反应与未反应的光学异构体混合物，用R-草酸继续合成，即得。该方法原料易得、成本较低，可以大规模生产左旋体吡喹酮,产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。文档编号C07D471/04GK102911979SQ201210415429公开日2013年2月6日 申请日期2012年10月26日 优先权日2011年10月26日专利技术者钱明心 申请人:苏州同力生物医药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于：该方法采取以下合成路线：该方法以化合物(4)为原料，在蛋白酶的存在下以及有机溶剂中，在温度0℃～75℃，pH值为6.7～7.3的条件下进行反应，反应转化率达到38％～62％时停止反应，混合物经分离得到中间体(5)，其中，所述的蛋白酶选用木瓜蛋白酶，曲霉菌蛋白酶，芽孢杆菌蛋白酶，地衣芽孢杆菌蛋白酶，灰色链霉菌，糜蛋白酶中的一种或多种。FDA00002313030900011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：钱明心，
申请(专利权)人：苏州同力生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：