红霉素衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术的红霉素衍生物，即硬脂酸红霉素结晶水合物，具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌、衣原体或支原体所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体来说是提供抗感染药物红霉素衍生物及其制备方法和用途，具体来说是硬脂酸红霉素I水合物及其制备和用途。
技术介绍
文献仅报道了硬脂酸红霉素及其用途，到目前为止，尚无公开文献报道红霉素衍生物——硬脂酸红霉素I水合物[C37H67NO13 · C18H36O2 · H2O,及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是抗感染药物——红霉素衍生物——硬脂酸红霉素(Erythromycin Stearate, CAS号643-22-1)的水合物及其用途及其制备和用途。本专利技术 的硬脂酸红霉素I水合物，其分子式为C37H67NOl3 -C18H36O2 ·Η20，本专利技术的硬脂酸红霉素水合物可具有不同的晶型，但无论如何，特征性的，本专利技术的这些水合物的热分析图谱可见明显的吸热峰(TG-DTA)，即TG-DTA图谱约在70 130°C之间的失重平台下有明显的吸热峰，吸热峰的位置通常更靠近75 130°C之间，这些结晶水合物未见国内外任何公开文献报道。令人惊奇的是，通过研究发现，本专利技术所获得的硬脂酸红霉素I水合物能更稳定的存在，含有I个结晶水的硬脂酸红霉素等不同于硬脂酸红霉素无水物更易吸潮的特性，含有I个结晶水的硬脂酸红霉素具有良好的室温储存稳定性，便于储存和运输，能够更方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合，热分析图谱可见硬脂酸红霉素I水合物。本专利技术的硬脂酸红霉素I水合物，能稳定存储。将上述样品密封于西林瓶中，参考CP2010，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐溶液(取磷酸氢二钾8. 7g，加水1000ml，用20%磷酸调节pH值至8. 2)-乙腈(40 60)为流动相；柱温35°C;波长为215nm，流速为l.Oml/min，检测含量和有关物质的变化情况。令人惊奇的是，本专利技术的实施例I和2中的硬脂酸红霉素I水合物的含量和有关物质在12个月内室温储存期内没有明显变化。参照CP2010，将本专利技术样品各5克在25°C下，置于相对湿度70%中进行引湿性试验，令人惊奇的是硬脂酸红霉素水合物引湿增重的比例较少，本专利技术的硬脂酸红霉素I水合物引湿性与硬脂酸红霉素无水物相比，引湿性更低，即引湿的稳定性更高，更有利于其包装储存，或者比无水物是更有利的稳定的存储的形式。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。实施例2的结果见下表I。本专利技术的硬脂酸红霉素I水合物中游离硬脂酸远小于通常硬脂酸红霉素中的游离硬脂酸，本专利技术提供一种制备含有较少游离硬脂酸的硬脂酸红霉素的制备方法，通常市售或文献报道的硬脂酸红霉素中硬脂酸的含量高达14%左右，在硬脂酸红霉素中，游离的硬脂酸是没有治疗价值的，也是缺乏治疗意义的。而本法实施例制备硬脂酸红霉素水合物至少比市售的硬脂酸红霉素中游离硬脂酸的含量低1%以上，参照CP2010的游离硬脂酸含量测定方法，发现实施例I的结果中的游离硬脂酸含量低于4%，实施例2的结果中的游离硬脂酸含量也是远低于文献报道，在4 %以内。结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。新的多晶型或结晶水合物的药物上的有用的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性 ，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库，本领域需要硬脂酸红霉素结晶水合物或其多晶形。表I硬脂酸红霉素水合物的引湿性试验结果(RH 70% 25 0C )权利要求1.红霉素衍生物，其特征在于红霉素衍生物为硬脂酸红霉素I水合物，分子式为C37H67NO13 · C18H36O2 · H2O,其水分含量用卡尔费休法测定，约在I. 4 2. 5%之间。2.根据权利要求I所述的红霉素衍生物——硬脂酸红霉素I水合物的热分析图谱，即TG-DTA图谱约在70 130°C之间的失重平台下有明显的吸热峰。3.根据权利要求I所述的红霉素衍生物——硬脂酸红霉素I水合物制备方法，其特征在于制备方法包括 在反应容器中，以水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃或C2-C8的低级醚中的一种或几种为溶剂，使红霉素或红霉素水合物溶解，加硬脂酸或其在C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮或C2-C8的低级醚中的一种或几种的溶液，或者将硬脂酸或其在C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮或(2-(8的低级醚中的一种或几种的溶液与上述的红霉素的溶液混和，搅拌，置于到-25 30°C放置，待固体析出毕，过滤得固体；将所得的固体置于容器中进行精制，加C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚中的一种或几种，搅拌，过滤，分离固体，如此精制一次至数次；再将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低分子腈、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃、C2-C8的低分子酯、C5-C10低分子直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚中的一种或几种为溶剂进行一次或多次重结晶，冷却到-20 10°c，过滤，干燥，得硬脂酸红霉素水合物；4.根据权利要求4所述的硬脂酸红霉素I水合物精制的溶剂选自=C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的硬脂酸红霉素I水合物精制的溶剂，C2-C8的低分子酯、C3-C8的低分子酮或C5-Cltl低分子直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚中的一种或几种与固体的体积(ml)重量(g)比为O. I 50 I。6.根据权利要求5所述的硬脂酸红霉素I水合物精制的溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、环己烷或石油醚中的一种或几种。7.根据权利要求4所述的硬脂酸红霉素I水合物重结晶溶剂选自水与乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、石油醚、环己烷、乙酸乙酯中的一种或几种。8.根据权利要求I所述的的硬脂酸红霉素I水合物的用途，其特征在于在制备含有硬脂酸红霉素水合物的组合物上的应用。9.根据权利要求I所述的的硬脂酸红霉素I水合物的用途，其特征在于在制备片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、泡腾片、经皮肤或粘膜给药的软膏或凝胶、以及栓剂上的应用。10.根据权利要求I所述的的硬脂酸红霉素I水合物的用途，其特征在于在制备对敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染选自急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者、气性坏疽、炭疽、破伤风、放线菌病、梅毒、李斯特菌病，军团菌病，肺炎支原体肺炎，肺炎衣原体肺炎，其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，沙眼衣原体结膜炎，厌氧菌所致口腔感染，空肠弯曲菌肠炎，百日咳，风湿热复发、感染性心内膜炎、口腔、上呼吸道医疗操作时治疗或预防用药物中的应用。全文摘要本专利技术的红霉素衍生物，即硬脂酸红霉素结晶水合物，具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌、衣原体或支原体所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的药物中的应用。文本文档来自技高网...

【技术保护点】
红霉素衍生物，其特征在于：红霉素衍生物为硬脂酸红霉素1水合物，分子式为C37H67NO13·C18H36O2·H2O，其水分含量用卡尔费休法测定，约在1.4～2.5％之间。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：胡梨芳，
类型：发明
国别省市：