一种3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法。将4-羟基苯腈与甲醛释放物在有机溶剂的作用下一步反应制得。本发明专利技术提供的制备方法，工艺较为简单，重现性好，所使用的原料和试剂容易获得且毒性小，杂质含量低，产品质量易于控制，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，涉及。
技术介绍
痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性发作时，尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应。痛风在欧洲、北美、日本等地区和国家的发病率较高。近年来，随着我国人民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15 30倍。近年来有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为O. 84%。有资料显示我国20岁以上的人群约2. 4% 5. 7%存在血尿酸过高的情况。非布索坦(Febuxostat，曾用代号TMX — 67、TEI-6720)，为新一代治疗痛风的药物，用以抑制尿酸生成、降低血内尿酸浓度，是继别嘌呤醇后第二个抑制尿酸生成类药物。由日本帝人制药(Teijin公司)研制开发。该药在临床上表现具有极大的优势安全性更高、有效性更好，并且耐受性好、不良反应极低。作为非布索坦合成的关键起始原料，3-甲酰基-4-羟基苯腈目前市场上供应量很少，而且价格昂贵。经过与供应商沟通，我们发现该化合物目前合成方法污染重，收率低(约为35-48%)。因此，造成该起始原料价格较高，难以产业化生产。文献Chemical& Pharmaceutical Bulletin, 31(5)，1751-3; 1983公开了 3_ 甲酰基-4-羟基苯腈的详细制备过程，将4-羟基苯腈和六次亚甲基四胺(乌洛托品)在TFA(三氟乙酸)中加热升温至100°C反应7h，得到3-甲酰基-4-羟基苯腈，收率41%。该方法成本昂贵收率较低，污染较重。该文献工艺路线如下权利要求1.，将4-羟基苯腈与甲醛释放物在有机溶剂的作用下一步反应制得，所述的有机溶剂不包括三乙胺。2.权利要求I所述的3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二异丙基乙二胺、乙腈、丙酮中的一种或多种的组合。3.权利要求I所述的3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法，其特征在于所述的甲醛释放物选自三聚 甲醛、多聚甲醛中的一种或多种的组合。4.权利要求3所述的3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法，其特征在于所述4-羟基苯腈与多聚甲醛或者三聚甲醛的物质的量比为1:1 10 (以甲醛计)。5.权利要求4所述的3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法，其特征在于所述4-羟基苯腈与多聚甲醛或者三聚甲醛的物质的量比为1:5 8 (以甲醛计)。6.权利要求I至5任一项所述的3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法，其特征在于具体步骤为将有机溶剂和4-羟基苯腈混合，加入无水氯化镁和三乙胺，再加入多聚甲醛或者三聚甲醛，投料完毕后，逐步升高温度至10°C 100°C，反应完毕得到3-甲酰基-4-羟基苯月青。7.权利要求6所述的3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法，其特征在于反应完毕后进一步冷却至室温，加入水，先用盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层加入干燥剂干燥，过滤，滤液移除溶剂即得3-甲酰基-4-羟基苯腈纯品。8.权利要求6所述的3-甲酰基-4-羟基苯腈的制备方法，其特征在于所述的反应温度为 60°C 90°C。全文摘要本专利技术提供了。将4-羟基苯腈与甲醛释放物在有机溶剂的作用下一步反应制得。本专利技术提供的制备方法，工艺较为简单，重现性好，所使用的原料和试剂容易获得且毒性小，杂质含量低，产品质量易于控制，适合工业化生产。文档编号C07C255/56GK102911083SQ201210472750公开日2013年2月6日 申请日期2012年11月21日 优先权日2012年11月21日专利技术者葛长乐 申请人:葛长乐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3？甲酰基？4？羟基苯腈的制备方法，将4？羟基苯腈与甲醛释放物在有机溶剂的作用下一步反应制得，所述的有机溶剂不包括三乙胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：葛长乐，
申请(专利权)人：葛长乐，
类型：发明
国别省市：