用于加压计量吸入器的药物溶液制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于加压计量吸入器的溶液制剂制备预防或治疗严重气管－肺疾病的药物的用途，能够向肺提供治疗剂量的两种或多种活性药学物质，其中所有的活性药学物质完全溶解于制剂中，以及两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种溶液制剂用于制备预防或治疗严重气管-肺疾病的药物中的用途，所述溶液制剂是用于加压计量吸入器(PMDI)的，能够向肺提供治疗剂量的两种或更多活性药学物质，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。
技术介绍
因为直接作用于肺，使用吸入气溶胶药品对气管一肺疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗给出了超过系统性治疗的优点，包括更快起效和降低的副作用。加压计量吸入器(pMDI)是众所周知的用于通过吸入向呼吸道施用药剂的装置。计量吸入器(MDI)使用推进剂以向呼吸道排出包含药物产品的液滴作为气溶胶。用于经计量吸入器气溶胶给药的制剂可以是溶液或混悬液。溶液制剂提供了均匀的优点，活性成分和赋性剂完全溶解于推进剂载体或其与适当的共溶剂例如乙醇的混合物中。溶液制剂还避免了与混悬液制剂有关的物理稳定性问题，因此确保了以更一致均匀的剂量给药。通常通过吸入给予的用于治疗气管一肺疾病的药物包括在氢氟代烷推进剂(HFA)中的短效和长效β 2激动剂、抗胆碱能/抗毒蕈碱药剂和皮质类固醇类。特别是，长效β 2激动剂(LABA)例如福莫特罗和沙美特罗以及抗毒蕈碱剂例如选择性毒蕈碱受体3Μ拮抗剂，和吸入皮质类固醇(ICS) —起被建议用于预防和/或治疗所述疾病。然而，尽管有现代维持治疗，当气管一肺疾病处于严重型时某些病人还是要借助特别的治疗。因此，还是有对用于预防或治疗严重型气管一肺疾病的更有效药物的未满足的需求，特别是严重型哮喘和慢性阻塞性肺病。如同以下详细描述的，通过提供两种或多种药学物质的加压溶液制剂来得到更有效的药物，其在吸入器启动时以一种比例给予活性药学物质，所述比例基本上相同于在药物中所述活性药学物质的预定比例，和活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。以这种方法，获得在肺内活性药学物质组合的共沉淀，其导致比单独给药响应值之和更好的肺功能临床响应。专利技术概要本专利技术的一个目地是提供一种加压溶液制剂用于制备预防和/或治疗严重气管一肺疾病的药物中的用途，所述溶液制剂是用于计量吸入器的，包含两种或多种以预定比例溶于氢氟代烷推进剂和作为共溶剂的乙醇中的活性药学物质，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两个和/或更多活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两个和/或更多活性药学物质的所述预定比例，和两个和/或更多活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。本专利技术还指向一种预防或治疗严重气管一肺疾病的方法，所述方法包括通过启动加压单计量吸入器向所述受试者的肺气道施用两种或多种活性药学物质的组合，所述加压单计量吸入器包含在预定比例，并溶解于氢氟代烷推进剂和作为共溶剂的乙醇中的所述两种或多种活性药学物质，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。本专利技术更进一步指向一种用于计量吸入器的加压溶液制剂的用途，所述加压溶液制剂包括两种或多种活性药学物质，以预定比例溶于氢氟代烷推进剂和不超过20%w/w的 作为共溶剂的乙醇中，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予，用于改善所述药物在病人肺气道中的共沉淀和因此它们的协同交互作用。优选，活性药学物质包含支气管扩张和/或抗炎化合物，更优选长效β 2激动剂和吸入皮质类固醇。定义当在本文中使用时，表述‘在所述吸入器启动时喷射的基本上所有的液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例’意指，当一种活性成分以包含在4和16 μ g之间的剂量给予时，按安得生级联碰撞计(Andersen Cascade Impactor) (ACI)分级测量的药物数量比例的相对标准偏差(RSD)小于5. 0%，优选小于3. 5%，更优选小于2. 0%，而当至少一种活性成分以高于O. 5但低于4μ g的剂量给予时,相对标准偏差小于15%,优选小于12%。相对标准偏差(RSD)是通过如下公式计算的(标准偏差/平均值)*100。在本文中使用时，表述‘两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度给予’意指按安得生级联碰撞计(ACI)分级测量的药物粒度分布在统计学上没有显著差异(ρ〈0· 05)。在本文中使用时，术语“剂量”意指通过单次启动吸入器给予的活性成分数量。在本文中使用时，表达‘%w/w’意指相对于组合物的总重量，组分的重量百分数。根据全球哮喘防治创议(GINA)，严重持续的哮喘被定义为一种类型，其特征在于每日有症状、频繁恶化、频繁夜间哮喘症状、限制身体活动、第一秒用力呼气量(FEVl)等于或小于预定的60%和有高于30%的变异性。根据慢性阻塞性肺疾病防治创议(GOLD)指南，严重慢性阻塞性肺病是一种类型，其特征在于在第一秒用力呼气量和用力肺活量(FVC)之间的比例低于O. 7和第一秒用力呼气量在预定的30%和50%之间。非常严重的类型进一步具有慢性呼吸衰竭的特征。根据欧洲药典第五版2007、2. 9. 18部分、3109页，特别是根据在实施例I中详细描述的方法，利用安得生级联碰撞计(ACI)已经获得了加压计量吸入器制剂的粒度分布(PSD)数据。可以通过一种闪烁法研究来监测共沉淀的水平，所述闪烁法研究允许评价活性物质沿各个肺区域的分布，即中央至周围气管。制剂，当启动加压计量吸入器、蒸发推进剂混合物时，形成的两种活性成分等于或小于I. I微米的平均粒度也同时被指为是超细的。附图说明图I显示了如同在实施例I中测量的样品的二丙酸倍氯米松(BDP)和福莫特罗富 马酸盐(FF)筛下物的质量分布累积％ ;和图2显示了如同在实施例2中测量的长效β 2激动剂(LABA)和吸入皮质类固醇(ICS)的安得生级联碰撞计逐级沉淀的(计量量的)百分率(条形图代表平均值土标准差；(η=6)Χ
技术实现思路
通过提供两种或多种药学物质的溶液制剂来得到本专利技术的药物，所述溶液制剂被用于加压计量吸入器(pMDI)，其在吸入器启动时以一种比例给予活性药学物质，所述比例基本上相同于在药物中所述活性药学物质的预定比例，和在步骤中活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。事实上，其允许在肺内获得活性药学物质组合的共沉淀，其导致比单独给药响应值之和更好的肺功能临床响应。在相同肺区域的共沉淀实际上最大化了协同效应，对病人的肺功能有很大的改善。被用于本专利技术加压计量吸入器的溶液制剂(以下称加压溶液制剂)，包括一种基于乙醇/氢氟代烷推进剂的、用于气溶胶给药的、包含两种或多种活性药学物质组合的溶液制剂，其中所述活性药学物质被全部溶解于制剂中，在计量吸入器雾化过程期间产生的每个液体粒子都包含与产物溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种加压溶液制剂用于制备预防和/或治疗严重气管－肺疾病的药物的用途，所述加压溶液制剂用于计量吸入器，其包括两种或多种活性药学物质，以预定比例溶于氢氟代烷推进剂和共溶剂中，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。

【技术特征摘要】
2006.04.21 US 11/408,0261.一种加压溶液制剂用于制备预防和/或治疗严重气管一肺疾病的药物的用途，所述加压溶液制剂用于计量吸入器，其包括两种或多种活性药学物质，以预定比例溶于氢氟代烷推进剂和共溶剂中，其中在所述吸入器启动时喷射的基本上所有液体粒子都以一种比例包含所述的两种或多种活性药学物质，所述的比例基本上相同于在所述的药物中所述两种或多种活性药学物质的所述预定比例，和两种或多种活性药学物质被以基本上相同的粒度分布给予。2.如权利要求I所述的用途，其中一种活性药物物质是β2激动剂。3.如权利要求2所述的用途，其中β2激动剂选自福莫特罗、卡莫特罗、茚达特罗、沙美特罗、其立体异构体、其盐、其溶剂化物、其盐的溶剂化物和它们的混合物。4.如权利要求3所述的用途，其中β2激动剂是福莫特罗富马酸盐。5.如权利要求3所述的用途，其中β2激动剂是卡莫特罗盐酸盐。6.如权利要求I至5任一所述的用途，其中药物还包括一种吸入皮质类固醇。7.如权利要求6所述的用途，其中所述皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、氟替卡松丙酸盐、布地奈德、布地奈德的22R—差向异构体、罗氟奈德、环索奈德...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·刘易斯，B·J·米金，G·布拉姆比拉，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：