本发明专利技术涉及新的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、包含此类化合物的药物组合物以及这些化合物或组合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制和治疗与磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活性有关的疾病的用途，特别是用于治疗过度增殖性和/或血管发生病症的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-二氢咪唑并[1,2 ...的制作方法
本专利技术涉及如本文所描述和定义的芳基氨基醇取代的2，3- 二氢咪唑并喹唑啉(下文称作“通式(I)的化合物”)、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体、包含所述化合物的药物组合物和组合、以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病、特别是过度增殖性和/或血管发生病症的药物组合物的用途。_2]
技术介绍
最近十年，开发以活性异常蛋白激酶为靶点的抗癌药物已获得许多成功。除了蛋·白激酶的作用之外，对于关键性调节第二信使的产生，脂质激酶也起到重要作用。PI3K脂质激酶家族产生结合并激活多种细胞靶点的3’-磷酸肌醇，从而引发广泛的信号转导级联(Vanhaesebroeck 等,2001; Toker, 2002; Pendaries 等,2003; Downes 等,2005)。这些级联最终在多种细胞过程中引起变化，这些过程包括细胞增殖、细胞存活、分化、小泡转运、转移和趋化性。根据在结构和底物选择性两方面的差异，PI3K可分为三种不同类型。而PI3K家族II类成员涉及调节肿瘤的生长(Brown&hepard, 2001; Traer等，2006)，大部分研究集中于 I 类酶及其在癌症中的作用(Stauffer 等· , 2005; Stephens 等，2005; Vivanco&Sawyers,2002; Workman, 2004; Chen 等,2005; Hennessy 等,2005; CulIy 等，2006)。根据蛋白质亚基组成的差异，I类PI3K已传统地分为两个不同亚类。14类？131(包括催化性的PllO催化亚基(pllO α，β或δ)，其与Ρ85调节性亚基家族成员之一形成异二聚体。相比之下，^类？131(催化性亚基(ρΙΙΟγ)和不同的PlOl调节性亚基形成异二聚体(由 Vanhaesebroeck&Waterfield, 1999;Funaki 等，2000;Katso 等，2001 综述)。这些蛋白质的C-末端区包含与蛋白激酶远缘同源的催化结构域。PI3KY结构相似于14类pllO,但是缺少N-末端p85结合部位(Domin&Waterfield, 1997)。虽然整体结构相似，催化性PllO亚基之间的同源性是低至中等程度。PI3K同工型之间的最高同源性是在激酶结构域的激酶袋。14类？131(同工型由它们的p85调节性亚基结合活化的受体酪氨酸激酶(RTK)(包括H)GFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R和Met)，或结合酪氨酸磷酸化的衔接蛋白(如Grb2、Cbl、IRS-I或Gabl)，结果是刺激脂质激酶活性。已表明结合活化型ras致癌基因，激活了 ρΙΙΟβ和P丨I <)y同工型脂质激酶的活性(Kodaki等，1994)。实际上，这些同工型的致癌活性可能有赖于结合ras (Kang等，2006)。相比之下，凭借Akt的组成性活化，pllO α和P Π同工型不依赖于结合ras而显示出致癌活性。I 类 PI3K 催化由 PI (4，5)P2 至 PI (3，4，5)P3的转化。凭借 PI3K 而生成的PIP3影响到调节和协调细胞增殖的生物终点、细胞存活、分化和细胞转移的多种信号转导过程。PIP3与含有血小板-白细胞C激酶底物同系(PH)结构域的蛋白质结合，包括磷酸肌醇依赖性激酶、PDKl和Akt原癌基因产物，将这些蛋白定位于活跃的信号转导区而且还直接促成 它们的活化(Klippel 等，1997; Fleming 等，2000; Itoh&Takenawa, 2002; Lemmon, 2003)。TOKl和Akt的这种共定位促进Akt的磷酸化和活化。Akt羧基末端Ser473的磷酸化促使 Akt 活化环中 Thr3ci8 憐酸化(Chan&Tsichlis, 2001; Hodgekinson 等，2002; Scheid等，2002; Hresko等，2003)。一旦有活性，Akt磷酸化并调节直接影响细胞周期进展及细胞存活的多种调节性激酶途径。Akt活化的许多效应是由它对途径的负调节作用介导的，这些途径影响细胞存活并且在癌中通常是失调的。通过调节细胞凋亡和细胞周期机制的组成部分，Akt促进肿瘤细胞存活。Akt是磷酸化和钝化促凋亡BAD蛋白的几个激酶之一(del Paso等，1997; Pastorino等，1999)。Akt通过磷酸化胱天蛋白酶9的Ser196阻断细胞色素C依赖性胱天蛋白酶的活化，还可以促进细胞存活(Cardone等，1998)。Akt在几个水平上影响基因转录。由Akt介导的MDM2 E3泛素连接酶Ser166和Ser186的磷酸化有助于MDM2的核输入和泛素连接酶复合体的形成和活化。核MDM2靶向p53肿瘤抑制基因使其降解，这一过程可被LY294002阻断(Yap等，2000; Ogarawa等，2002)。MDM2对p53的负调节负面地影响由p53调节的促凋亡基因(如Bax、Fas、PUMA和DR5)、细胞周期抑制因子、p21Gipl和PTEN肿瘤抑制基因的转录(Momand等，2000; Hupp等，2000;Mayo等，2002; Su等，2003)。相似地，由Akt介导的Forkhead转录因子FKHR、FKHRL和AFX的磷酸化(Kops等，1999; Tang等，1999)促使它们结合14_3_3蛋白并且由细胞核输出至细胞溶质(Brunet等，1999)。Forkhead活性的这种功能失活也影响促凋亡基因和促血管生成基因的转录，包括Fas配体(Ciechomska等，2003)、促凋亡Bcl_2家族成员Bim(Dijkers等，2000)和血管生成素(Ang-I)拮抗物Ang-2 (Daly等，2004)的转录。Forkhead转录因子调节细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)抑制因子p27Kipl的表达。确实已证明PI3K抑制剂诱导p27Kipl表达而引起Cdkl抑制、细胞周期停滞和凋亡。据报道Akt也磷酸化ρ21αρ1 (在Thr145)和p27Kipl (在Thr157)，促进它们与14_3_3蛋白的结合，引起细胞核输出和胞质滞留，阻止它们抑制细胞核Cdk (Zhou等,2001; Motti等,2004; Sekimoto等,2004)。除了这些效应以外，Akt憐酸化IKK (Romashkova&MakaroV, 1999)导致IkB的憐酸化和降解，以及随后的NF K B细胞核转移，引起存活基因如IAP和Bcl-X^的表达。PI3K/Akt途径也通过JNK和p38mpK MAP激酶(与凋亡的诱导有关)而与凋亡的抑制有关系。据推测，Akt是通过磷酸化和抑制两个JNK/p38调节激酶，即凋亡信号调节激酶 I (ASKl) (Kim 等，2001: Liao&Hung, 2003; Yuan 等，2003)和混合谱系激酶 3 (MLK3)(Lopez-Ilasaca 等,1997; Barthwal 等,2003; Figueroa 等,2003)，来抑制 JNK 和 本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·斯科特，刘宁姝，M·默维斯，A·哈格巴尔特，U·门宁，U·伯默，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
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