靶向VEGF和/或HIF途径、用于治疗中耳炎的化合物如索拉非尼或瓦他拉尼制造技术

本发明专利技术提供了靶向VEGF和/或HIF途径、用于治疗和/或预防受试者的中耳炎的化合物。本发明专利技术还提供了包含这样的化合物的药物组合物，以及治疗和/或预防受试者的中耳炎的方法，其包括向所述受试者给药这样的化合物或药物组合物的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗和/或预防受试者的中耳炎的化合物。
技术介绍
中耳炎(0M)，一种中耳(ME)的炎症，是儿童中听力损伤的最常见的原因，潜在地引起语言延缓、学习和行为破坏。婴儿和儿童中的急性OM (AOM)最经常地与涉及肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhal is)的细菌感染相关。约40%的儿童在AOM后I个月具有ME积液，到AOM后3 个月，仅约10%的仍有ME积液。这种没有感染症状的持续渗出性OM被称为渗出性中耳炎(OME)0 OME在1-3岁儿童中是非常常见的，发病率为10-30%，到四岁的累积发生率为80%。患有OME的某些儿童接着发生慢性0M，伴有并发症例如鼓膜内陷囊袋、听骨链的侵蚀、胆脂瘤、慢性化脓性OM或耳漏(鼓膜穿孔和排脓)。这种疾病的高流行性以及其复发性和慢性特征是在受影响儿童中进行大量鼓膜造孔术(在鼓膜中插入通气管道或‘孔眼’)的原因。OM仍然是发展中国家的儿童中手术的最常见原因。鼓膜置管术是英国最常见的手术(每年30，000例)。在临床试验中，减充血剂、粘液溶解剂、类固醇、抗组胺剂以及抗生素被认为很大程度上是无效的(Lous et al (2005) Cochrane Database Syst. Rev. CD001801 )。因而对OM和OME存在着新的医学治疗的临床需求。附图说明附图I. Junbo 小鼠中耳的缺氧。比例尺A, B, C=50 μ m ；D=100 μ m, G=20 μ m ；F=IOO μ m。(A)Jbo/+小鼠用60mg/kg哌莫硝唑(PIMO)体内标记3h,箭头指示上皮、结缔组织纤维细胞、巨噬细胞；颞下颌骨、增厚的发炎的粘膜中的缺氧、渗出液含有泡沫状巨噬细胞(πιΦ)和多形核细胞(PMN)的混合物。利用抗-PIMO抗体的免疫组织化学。注意*裂隙是通过组织处理人工产生的。(B) PIMO标记的WT小鼠，正常的薄粘膜没有被染色。(C)未标记的患有OM的Jbo/+小鼠是抗-PMO抗体的阴性对照。(D)泡沫状ι Φ中的缺氧。(E)Jbo/+小鼠中标记PMO的时间过程。该指数对以下类别的每一个中的阳性标记细胞进行评分管腔、粘膜上皮以及粘膜结缔组织内的炎性细胞。柱形图的柱条是平均值土 SEM。4 周组大小 η = 8，7-8 周组 η = 10，13-15 周组 η = 5，31-37 周组 η = 7。(F)WT小鼠中的咽鼓管上皮中的缺氧清晰地区分于邻近的鼻咽上皮。(G)Jbo/+小鼠的耳渗出液细胞学用大鼠抗小鼠F4/80 mAb和PMN染色的泡沫状ηιφ。附图2. Jbo/+耳液体的FACS分析。对于PMO (缺氧)，来自哌莫硝唑标记的Jbo/+小鼠的中耳WBC用Ly6G和Ly6C(PMN标志物)染色、以及用膜联蛋白V (Annexin V)(细胞凋亡标志物)染色。PMN群体用Ly6G和Ly6C信号来门选。群体(I)含氧量正常的活的PMN，(2)缺氧的活的PMN，(3)缺氧的凋亡的PMN。以IoglO荧光轴校准。附图3. Jbo/+小鼠中Hif-I α白勺Western印迹。泳道I Jbo/+ 骨髓 PMN。泳道2 Jbo/+中耳WBC显示Hif-I α阳性条带。实验独立地进行三次，得到相同的结果。附图4. Jbo/+小鼠的中耳的基因表达。Jbo/+中耳WBC的4周和10周合并样品的 实时定量PCR，相对于4周Jbo/+血液WBC的来显示。柱形图的柱条是三次重复测试的平均的倍数增加(或Vegfa和Eviln= 10)。误差线是相对定量(RO)最小和最大值，代表了 Λ循环阈值的SEM。附图5.用ΡΤΚ787/ΖΚ 222584治疗Jbo/+小鼠降低了中耳内的炎性改变。用50mg/kg或75 mg/kg的药物治疗WT和Jbo/+小鼠4周，假治疗的对照Jbo/+组接受单独的载体。在50 mg/kg试验(a)中发炎的粘膜是更薄的。与相应的假治疗对照相比，在两种试验中，药物治疗的组具有更少的血液(b)和淋巴管(c);与对照相比，在75mg/kg治疗的Jbo/+小鼠中粘膜淋巴管是较少膨胀的。在50mg/kg试验中，WT组大小是n=8 Jbo/+药物组n=15 ；Jbo/+假治疗组n=13。在75mg/kg试验中，WT组n=8 ；Jbo/+药物组n=15 ; Jbo/+假治疗组n=15。柱形图柱条是平均值土s. e. m。双尾Studentt-检验。附图6.用VEGF受体抑制剂和HSP90抑制剂17-DMAG治疗Junbo小鼠减缓听力损失。(A)在用BAY 43-9006的15天治疗中，按照分贝(dB)的听觉脑干反应(Λ ABR)的改变(WT组、假治疗组、药物组分别为η=5、11、11);(Β)用SU-11248治疗28天的AABR (WT组、假治疗组、药物组n=10、15、15) ;(C)用ΡΤΚ787治疗21天的AABR (WT组、假治疗组、药物组 n=9、13、15) ;(D)用 PTK787 治疗 28 天的 AABR (WT 组 n=40，假治疗组 n=60，PTK787 组n=30) ； (E)用 17-DMAG 治疗 28 天的 AABR (WT 组 n=9,假治疗组 n=15,17-DMAG 组 n=15)。在每个试验中，对药物治疗的反应与假治疗对照相比较。直方图柱条是平均值土SEM。单尾Mann Whitney U 检验。
技术实现思路
利用慢性OM的小鼠模型，本专利技术人展现了处于OM中的发炎的中耳是低氧的环境，且存在着缺氧诱发因子(HIF)的诱导。他们还显示了血管内皮生长因子(VEGF)受体以及HIF的抑制剂能够降低这样的小鼠模型中的听力损失和中耳粘膜的炎性改变。靶向HIF-VEGF信号途径提供了预防和/或治疗OM的吸引人的治疗选择。因而，在第一个方面中，本专利技术提供了靶向VEGF和/或HIF途径、用于治疗和/或预防受试者的中耳炎的化合物。在本专利技术的这个方面的第一个实施方式中，所述化合物靶向VEGF和VEGFR (血管内皮生长因子受体)之间的相互作用。在这个实施方式中，所述化合物可以是VEGF受体抑制剂，例如，瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)。或者，所述化合物可以是抗VEGF抗体或抗VEGF肽。在本专利技术的这个方面的第二个实施方式中，所述化合物抑制HIF途径。在这个实施方式中，所述化合物可以通过使HIF不稳定来起作用。例如，所述化合物可以抑制HIF蛋白侣伴HSP90。这样的化合物的一个实例是17-DMAG。在第二个方面中，本专利技术提供了用于治疗和/或预防受试者的中耳炎的药物组合物，其包含根据本专利技术的第一个方面的化合物。本专利技术的进一步的方面涉及(i)根据本专利技术的第一个方面的化合物在制备用于治疗和/或预防中耳炎的药物组合物中的用途；以及(ii) 一种治疗和/或预防受试者的中耳炎(OM)的方法，其包括向所述受试者给药 根据本专利技术的第一个方面的化合物、根据本专利技术的第二个方面的药物组合物、或根据本专利技术的第三个方面的试剂盒的步骤。专利技术详述中耳炎(OM)中耳炎是中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MT奇斯曼，SDM布朗，
申请(专利权)人：医疗研究局，
类型：
国别省市：