本发明专利技术公开一类新的具有药用价值的杂环化合物及其药学上可接受的盐或水合物，可用来治疗疾病，例如TRPV1介导的疾病和其他病症等。还公开了包含该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物和该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物在制备药物中的用途，以及使用该等化合物和组合物治疗TRPV1介导的疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
作为TRPV1阻断剂的杂环化合物、药物组合物及其医药用途
本专利技术涉及阻断瞬时感受器电位香草酸受体1(TRPV1)的杂环化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物、以及该化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备药物中的用途。
技术介绍
香草酸受体(VR1或TRPV1)，属于阳离子通道瞬时受体通道家族(TRP家族)的无选择性的配基控制的阳离子通道，在受神经支配的布满许多组织，包括皮肤、膀胱、气道和胃肠道的小直径感觉神经元的外周末端被高度表达。TRPV1受体更明确地位于Aδ子集和C纤维上，传入通常与疼痛有关(Mezeyetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.97，3655-3660，2000)。该通道分子水平的特征使它作为识别香草酸(红辣椒的主要辛辣成分)的靶标(Caterinaetal.Nature389，816-824，1997)。事实上，许多年来对辣椒素的敏感性被用为疼痛感受器活性的标志。这些多种形式的疼痛感受器被多重的有毒刺激激活，包括化学的、机械的和热的。TRPV1功能特征的研究证实，这种受体享有疼痛感受器的许多共同特征烈属括通过温度(＞43℃)刺激和化合物(包括辣椒素和内(endo)香草酸类例如N-arachidonoy1-多巴胺(NADA)和脂氧酶代谢物)活化和由酸化作用引起的感受性和活化作用。此外，炎症的介导物(包括ATP和缓激肽)已经显示出体外使TRPV1敏感的功能。该证据说明TRPV1对多种形式的有毒刺的检测有着必要的作用，并对转到炎症疼痛反应以及周边组织损伤起作用(reviewedinDiMarzoetal.，Curr.0pin.Neurobiol.12，372-379，2002)。TRPV1在疼痛刺激的检测中的作用也推断自基因消除小鼠的数据。无TRPV1小鼠在炎症发生后显示出行为的热痛觉变弱(Caterinaetal.，Science288，306-313，2000，Davisetal.，Nature405，183-187，2000)。这些动物的小直径感觉神经元也显示出对温度和酸刺激变化的反应。在人类中，皮内暴露于辣椒素起初导致灼烧般疼痛的感觉是由于神经元的刺激，然后是感觉缺失的长的持续期间，据信是功能性敏感下降的结果(reviewedinBley，Exp.OpinInvestigDrugs.13，1445-1456，2004)。这导致了TRPV1激动剂作为潜在的镇痛化合物的发展。然而，这些化合物遭受许多的问题包括疼痛和在最初的应用的灼烧感。最近TRPV1拮抗剂包括capsazepine(Walkeretal.，J.Pharm.Exp.Ther._304，56-62，2003)和BCTC(Pomonisetal.，J.Phar.Exp.Ther.306，387-393，2004)证明对各种炎症和神经痛的临床前动物模型有活性。除了在疼痛传导中起作用，更多证据表明TRPV1在调控感觉神经的输入和输出功能和非神经元的细胞功能上起作用。事实上，在TRPV1KO小鼠中观察到改变后的膀胱功能，具有振幅低的更高频率，膀胱收缩无效和膀胱容量的增加(Birderetal.，Nat.Neurosci.5，856-860，2002)。这可能涉及尿路上皮细胞的神经元TRPV1和TRPV1的表达。因此，有清楚的证据说明调节TRPV1活性的药物不仅对疼痛状态和涉及炎症的其他疾病有效，而且对涉及主要感觉纤维的活性过高的病症(即膀胱活性过高和压迫失禁)有效。国际专利申请公开WO2008133973公开具有以下通式(i)结构的化合物和含有它们的组合物，它们被用于治疗或预防动物疼痛以及其它疾病。国际专利申请公开WO2009023539公开具有以下通式(ii)结构的氨基化合物和含有它们的组合物，它们被作为TRPV1拮抗剂，用于治疗或预防动物TRPV1介导的病症，如疼痛、UI、溃疡、IBD、IBS等疾病。然而，本领域中仍然需要新的对治疗TRPV1介导的病症有用的其他化合物。本申请前述所引用的任何参考文献并不能理解为承认所述参考文献是本申请的现有技术。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一类新的具有药用价值的化合物，可用来治疗疾病，例如TRPV1介导的疾病和其他病症，例如炎性或神经性疼痛和牵涉感觉神经功能的疾病，例如哮喘、类见湿性关节炎、骨关节炎、炎症肠病、过敏性肠病、尿失禁、溃疡、偏头痛和牛皮癣等。更具体地，本专利技术化合物可用于治疗包括急性、炎性与神经病性疼痛、牙痛、一般性头痛、偏头痛、簇性头痛、混合型血管性与非血管性综合症、紧张性头痛、一般性炎症、关节炎、风湿疾病、骨关节炎、炎症性肠病、焦虑、抑郁、炎性眼障碍、炎性或不稳定性膀胱障碍、牛皮癣、炎性因素的皮肤病、慢性炎症、炎性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、神经病性疼痛和有关的痛觉过敏与异常性疼痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、交感性持续性疼痛、传入神经阻滞综合症、哮喘、上皮组织损伤或功能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖、胃肠或血管区域内脏运动性紊乱、伤口、灼伤、变应性皮肤反应、瘙痒、白癜风、一般性胃肠障碍、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹泻、由坏死性因素诱发的胃损伤、毛发生长、血管舒缩性或变应性鼻炎、支气管障碍或膀胱障碍等。本专利技术另一目的在于提供包含该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物。本专利技术再一目的在于提供该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物、含有该类新化合物及其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物在抑制能表达TRPV1的细胞中TRPV1的功能，制备用于治疗疼痛、小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病等疾病的药物中的用途。本专利技术还一目的在于使用上述化合物和组合物治疗TRPV1介导的疾病的方法，提供治疗疼痛、小便失禁、溃疡、炎性肠病或过敏性肠病等疾病的方法。本专利技术的一个方面涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或水合物：其中：L是：Ar是：A1，A2和A3独立地选自C(R4)或N，但A1和A2、A2和A3或者A1、A2和A3不能同时为N；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；p为0、1、2或3；q为1或2；R1为：-H、-卤素、-(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-NH2、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)；每一个R2独立的为：(a)-H、-卤素、-OH、-O(C1-C4)烷基、-CN、-NO2、或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、或-(C2-C10)炔基；(c)-苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或(d)式Q的官能团，其中Q为：其中：Z1为：-H、-OR7、-SR7、-CH2-OR7、-CH2-SR7、-CH2-N(R10)2、或-卤素；Z2为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CH2-OR7、-苯基、或-卤素；每一个Z3独立的为：-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-苯基；Z4为-H、-OH、-OR10、-(C1-C6)烷基、或N(R10)2；J为-OR10、-SR本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物或其药学可接受的盐或水合物：其中：L是：Ar是：A1，A2和A3独立地选自C(R4)或N，但A1和A2、A2和A3或者A1、A2和A3不能同时为N；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；p为0、1、2或3；q为1或2；R1为：？H、？卤素、？(C1？C4)烷基、？NO2、？CN、？NH2、？C(卤素)3、？CH(卤素)2、？CH2(卤素)、？OC(卤素)3、？OCH(卤素)2、或？OCH2(卤素)；每一个R2独立的为：(a)？H、？卤素、？OH、？O(C1？C4)烷基、？CN、？NO2、或？NH2；(b)？(C1？C10)烷基、？(C2？C10)烯基、或？(C2？C10)炔基；(c)？苯基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7所取代；或(d)式Q的官能团，其中Q为：其中：Z1为：？H、？OR7、？CH2？OR7、？CH2？SR7、？CH2？N(R10)2、？SR7、或？卤素；Z2为：？H、？(C1？C6)烷基、？(C2？C6)烯基、？(C2？C6)炔基、？苯基、？CH2？OR7、或？卤素；每一个Z3独立的为：？H、？(C1？C6)烷基、？(C2？C6)烯基、？(C2？C6)炔基、或？苯基；Z4为？H、？OH、？OR10、？(C1？C6)烷基、或N(R10)2；J为？OR10、？SR10、？N(R10)2、或？CN；每一个R3独立的为：(a)？H、？CH2？OR7、？(C1？C6)烷基、？卤素、？CN、？OH、？NO2、或？NH2；(b)两个R3形成一(C2？C6)桥，其是未被取代的，或者被一个、二个、三个独立的R4取代基取代，所述(C2？C6)桥内可选择包含？HC＝CH？；(c)两个R3形成：一个？CH2？N(Ra)？CH2？桥、一个桥、或一个桥；Ra为：？H、？(C1？C6)烷基、？(C3？C8)环烷基、？CH2？C(O)？RC、？CH2？C(O)？ORC、？CH2？C(O)？N(RC)2、？(CH2)2？O？RC、？(CH2)2？S(O)2？？N(RC)2、或？CH2N(RC)S(O)2？RC；每一个Rb独立的为：(a)？H、？(C1？C6)烷基、？(C3？C8)环烷基、？N(RC)2、或？N(RC)？(C3？C8)环烷基；(b)？苯基、？吡啶基、或？萘基，其中的每一个均是未被取代的，或者被一个、二个或三个独立的R7取代基取代；每一个RC独立的为？H或(C1？C4)烷基；每一个R4独立的为：(a)？(C1？C6)烷基、？(C2？C6)烯基、？(C2？C6)炔基、？(C3？C8)环烷基、？(C5？C8)环烯基、或？苯基，其中的每一个基团均可被一个或者两个羟基所取代；(b)？(C1？C6)烷基、？(C2？C6)烯基、？(C2？C6)炔基、？(C3？C8)环烷基、？(C5？C8)环烯基、或？苯基，其中的每一个均被一个或者两个Rd所取代；(C)？H、？CH2C(卤素)3、？C(卤素)3、？CH(卤素)2、？CH2(卤素)、？OC(卤素)3、？OCH(卤素)2、？OCH2(卤素)、？SC(卤素)3、？SCH(卤素)2、？SCH2(卤素)、？CN、？OH、？卤素、？N3、？NO2、？NH2、？CH＝NR7、？N(R7)2、？NR7OH、？OR7、？C(O)R7、？C(O)OR7、？OC(O)OR7、？SR7、？S(O)R7、？S(O2)R7、或？R7；每个Rd独立的为：(a)？N(R7)2、？NR7OH、？OR7、？SR7、？C(O)R7、？C(O)OR7、？OC(O)OR7、？S(O)R7、或？S(O2)R7；或每一个R5独立的为：(a)？H、？卤素、？(C1？C6)烷基、？(C2？C6)烯基、？(C2？C6)炔基、？(C3？C8)环烷基、？(C5？C8)环烯基、或？苯基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；(b)？(C1？C6)烷基、？(C2？C6)烯基、？(C2？C6)炔基、？(C3？C8)环烷基、？(C5？C8)环烯基、或？苯基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：(i)？CH2C(卤素)3、？C(卤素)3、？CH(卤素)2、？CH2(卤素)、？OC(卤素)3、？OCH(卤素)2、？OCH2(卤素)、？SC(卤素)3、？SCH(卤素)2、？SCH2(卤素)、？CN、？OH、？卤素、？N3、？NO2、？CH＝NR7、？N(R7)2、？NR7OH、？OR7、？C(O)R7、？C(O)OR7、？OC(O)OR7、？SR7、？S(O)R7、或？S(O...
【技术特征摘要】
1.式(一)化合物或其药学可接受的盐：其中，R1是：卤素、CH3、或-CF3；每一个R5独立的为：(a)-H、-卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-(C3-C8)环烷基，其中的每个基团均是未被取代的，或被一个或者两个羟基取代；(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-(C3-C8)环烷基，其中的每个基团均可独立地被一个或者两个选自下列取代基的基团所取代：-CH2C(卤素)3、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、或-OCH2(卤素)。...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，
申请(专利权)人：孙群，
类型：发明
国别省市：
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