本发明专利技术涉及一类具有式（I）结构的吡啶并吡唑衍生物或其药学上可接受的盐及其用途。本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法及该类化合物的中间体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一些新的吡啶并吡唑衍生物或其药学上可接受的盐及其用途。本专利技术还涉及该类化合物的制备方法及该类化合物的中间体。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases, PTKs)在正常细胞的信号传导机制中具有重要作用，其异常表达将导致许多疾病尤其是肿瘤的产生，因而通过抑制酪氨酸激酶活性，从而恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。过去十余年里，人们已成功的研发了多个基于酪氨酸激酶信号通路的全新癌症治疗药物，同时酪氨酸激酶抑制剂(TyrosineKinases Inhibitors, TKIs)具有分子量小、口服有效和耐受性好的特点，已被批准用于多类肿瘤的治疗，如肺癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌，以及胃肠道癌症和慢性白血病等。·IGF-IR的中文全称为胰岛素样生长因子I受体，是一个2型酪氨酸激酶跨膜受体，其与IR有近60%的同源性。它的基因定位于15q25-26，DNA全长约lOOkb，有21个外显因子。它含有约2674个氨基酸，其结构包括2个α亚基和2个β亚基，二者经二硫键连接。α亚基位于细胞外，有与配体结合的半胱氨酸区；β亚基可在受体被激活后将信号转导到胞内。能够与IGF-IR结合的配体有两种，即IGF-I和IGF-2，它们与受体结合后可激活受体，并引发一系列的生物学效应。IGF-I和IGF-2与IGF-IR的α亚基结合后，可使β亚基自身磷酸化，激活磷脂酰肌醇-3-激酶(ΡΙ3Κ) /丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。其中，PI3K/Akt通路的激活能够促进肿瘤细胞的非停泊性生长(anchorage independent growth, AIG),与恶性肿瘤的转移密切相关。同时，MAPK通路可将信号传至核内，启动与细胞增殖有关的靶基因转录，发挥促进细胞增殖、浸润和转移的效应。在一些细胞中，IGF-IR可引起信号转导并使转录活化蛋白(STAT)激活因子磷酸化，抑制细胞增殖和凋亡。此外，IGF-IR的信号转导还可引起细胞的恶性化以及细胞粘附性的改变。IGF-IR激活在细胞增殖方面有以下重要作用(I)可促进有丝分裂；(2)是某些类型细胞转化表型建立和维持的前提及肿瘤发生所必备；(3)可减少肿瘤细胞凋亡。由此导致或加速肿瘤形成和进展。IGF-IR参与了肿瘤的发生发展，其过度表达可建立细胞转化表型，SV40T抗原或激活的ras或两者结合易使3T3细胞转化，而不能使IGF-IR基因破坏的缺陷细胞发生转化(Basrega R. Growth Horn IGF Res, 2000, 10 Suppl A:S43)。许多临床及实验研究显示了 IGF-IR在恶性转化中的重要作用，IGF-IR基因敲除的胎鼠中建立的成纤维细胞系(R-)不能被一些常见癌基因中的任何一种转化，包括SV40T抗原，激活的Ras和牛乳头瘤病毒E5蛋白。而重新介入有功能的受体，有会使R-对这些癌基因的恶性转化作用敏感(Morriohe A, De Angelis T, Baserga R. Viro, 1995, 69 (9) : 5300-5303)。IGF-1R的过表达产生一种配体依赖的转化表型，包括裸鼠中肿瘤的形成(Navarro M, BarentonB, Garandel V, et al. Endoctmology, 1997, 138 (12) :5210-5219)。肿瘤细胞的转移是一个非常复杂的过程，它涉及到肿瘤细胞间的解聚、移行、黏附、细胞外基质的降解和重塑等诸多环节。Dun等(Dunn SE, Ehrlich M, Sharp N JH. CancerRes, 1998，58 (15) : 3353-3361)通过研究发现乳腺癌细胞的黏附、浸润和转移与IGF-IR有关，通过转染技术阻断转移性乳癌细胞株中IGF-IR活化后，这种转移性乳癌细胞株对胶原的黏附降低了 88%，对胶原的侵入降低了 75% ;将这种细胞种植到乳房后，肺脏、肝脏和淋巴结等处转移灶的出现明显减少。Long等(Long L, Rubin R, Brodt P, et al. Exp CellRes, 1998，238:116-121)通过研究发现，在肺癌细胞中过度表达的IGF-IR能增加癌细胞的增殖活性，并增加其在肝癌细胞内浸润和克隆形成的能力。近年来研究发现IGF-IR在恶性肿瘤细胞扩散和转移中的主要机制为(1)上调肿瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)的表达，促进肿瘤血管的形成及肿瘤的生长、转移(Berm ont L,Lamielle F，Fauconnet S，et al. Int J Cancer, 2000, 85 (1):117)。(2)上调尿激酶型纤溶酶原活化因子UPA)及金属蛋白酶(MMP)表达水平，促进细胞外基质(ECM)的降解、促进肿瘤细胞的转移(Dunn SE, Torres JV, Oh Js. Cancer Res, 2001, 61(4): 1367-1374)。(3)促进肿瘤细胞内钙黏蛋白、纤黏连蛋白、层黏连蛋白等黏附分子的合·成，增加其对内皮、基底膜的黏附性，从而促进肿瘤细胞转移。IGF-IR在恶性神经系统肿瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤组织中呈高表达状态，其酪氨酸激酶活性也有所增强(Surmacz E. Oncogene, 2003，22:6589-6597;Leroith D, Roberts CT. Cancer Lett, 2003，195:127-137)。Jerome 等(Jerome L, Shiry L. Semin Oncol, 2004，31:54-63)研究表明，IGF-1R 在乳腺癌中有高表达和高活性，IGF-IR介导乳腺正常或恶性的细胞有丝分裂等功能。周吉辉等(范子笼，杨冬华.癌症，2000，19 (2) :150-155)报道应用RT-PCR技术证实胎肝内存在IGF-IRmRNA的表达，说明IGF-IR对胎肝的正常分化发育具有生理调节作用，而IGF-IR在胎肝及正常肝组织的表达均低于癌旁肝组织及肝癌组织，IGF-IR的过量表达(非基因突变)是配基依赖性细胞转化的基础，可能是引起肝细胞恶性转化的重要原因。子宫内膜腺癌中IGF-IR的表达，显著高于正常组和良性增生内膜，可能是IGF-IR通过与配体结合，并通过与下游底物分子(如IRS-1、MAPK等)的相互作用，通过与细胞癌基因(如:c-my C、c-myb、c_src 等)的协同表达(Brys M, Semezuk A. Gynecol Oncol, 2004, 98 (I) : 173-180),促使胞内一系列蛋白发生磷酸化，进而诱导核内某些基因的表达，最终导致细胞癌变。BRCAI 是一个抑癌基因，Qin 等(Qin H, Sun Y, Benveniste EN. J Biol Chem, 1999, 274(41):29130-29137)研究表明在一些细胞表面表现出抑制IGF-IR活性，提示BRCAI的活性可抑制IGF-IR表达，变异的BRCAI缺失转录活性，其抑IGF-IR的能力也减弱。Girnita 等(Gimita L, 本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中L1和L2独立地是键、？S(O)n？、？O？、？NH？、C1？C10亚烷基或2？10元杂亚烷基，其中n选自0？2的整数；R1、R2独立地选自C3？C7环烷基、3？7元杂环烷基、C6？C10芳基、C5？C10杂芳基，其中，C3？C7环烷基、C3？C7元杂环烷基可选进一步被氧代，或C3？C7环烷基、3？7元杂环烷基、C6？C10芳基、C5？C10杂芳基可选进一步被一个或多个选自？OH、？CF3、？COOH、氰基、卤素、R9？取代或未取代的C1？C10的烷基、R9？取代或未取代的C3？C7的环烷基、R9？取代或未取代的3？7元杂环烷基、R10？取代或未取代的C6？C10芳基、R10？取代或未取代的C5？C10杂芳基、？L3？C(X1)R3、？L3？OR4、？L3？NR5R6或？L3？S(O)mR7的取代基所取代，其中(a)L3是键、未取代的C1？C10亚烷基或未取代的2？10元杂亚烷基；(b)X1选自=S、=O或=NR8，其中R8选自氢、R11？取代或未取代的C1？C10的烷基、R9？取代或未取代的2？10元杂烷基、R9？取代或未取代的C3？C7的环烷基、R9？取代或未取代的3？7元杂环烷基、R10？取代或未取代的C6？C10芳基、R10？取代或未取代的C5？C10杂芳基；(c)R3、R7独立地选自氢、R9？取代或未取代的C1？C10烷基、R9？取代或未取代的C3？C7环烷基、R9？取代或未取代的3？7元杂环烷基、R10？取代或未取代的芳基或R10？取代或未取代的C5？C10杂芳基、？OR4或？NR5R6；(d)R4、R5、R6独立地选自氢、R11？取代或未取代的C1？C10烷基、R9？取代或未取代的2？10元杂烷基、R9？取代或未取代的C3？C7环烷基、R9？取代或未取代的3？7元杂环烷基、R10？取代或未取代的C6？C10芳基或R10？取代或未取代的C5？C10杂芳基，其中R5和R6任选地与它们所连接的氮合在一起形成未取代的3？7元杂环烷 基或未取代的C5？C10杂芳基；(e)m选自0？2的整数；(f)R9是氧代或选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、R11？取代或未取代的C1？C10烷基、R11？取代或未取代的2？10元杂烷基、R11？取代或未取代的C3？C7环烷基、R11？取代或未取代的3？7元杂环烷基、R12？取代或未取代的C6？C10芳基或R12？取代或未取代的C5？C10杂芳基；(g)R10选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、R11？取代或未取代的C1？C10烷基、R11？取代或未取代的2？10元杂烷基、R11？取代或未取代的C3？C7环烷基、R11？取代或未取代的3？7元杂环烷基、R12？取代或未取代的C6？C10芳基或R12？取代或未取代的C5？C10杂芳基；(h)R11是氧代或选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1？C10烷基、未取代的2？10元杂烷基、未取代的C3？C7环烷基、未取代的3？7元杂环烷基、未取代的C6？C10芳基芳基或未取代的C5？C10杂芳基；(i)R12选自羟基、羧基、氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代的C1？C10烷基、未取代的2？10元杂烷基、未取代的C3？C7环烷基、未取代的3？7元杂环烷基、未取代的C6？C10芳基或未取代的C5？C10杂芳基。FDA00002410267800011.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴刚，沈晗，朱新荣，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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