本发明专利技术提供一类含PEG化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物，其分子式为Fmppn，其结构如下式（1）所示，其中，n取1-8的整数；F是19F或18F。本发明专利技术化合物制备简单、使用成本低、放射化学产率和放射化学纯度高、稳定性好、生物性能好、靶与非靶比值高、心肌摄取值高等特点，作为一种新型氟-18标记的心肌灌注显像剂应用在放射性药物化学和临床核医学技术领域中。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类哒嗪酮类化合物，具体涉及一种含PEG化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物及制备方法和应用。
技术介绍
尽管冠心病的诊断和治疗方法不断发展，在世界范围内，冠心病仍是威胁人类健康最严重的疾病。在我国，冠心病的发病率及死亡率均呈上升趋势。2008年我国卫生事业发展统计公报显示，心脏病在我国城市、农村居民中的死亡专率(1/10万)分别为121.00和87. 10，分别占城市和农村居民死亡原因构成的19. 65%和14. 11%，成为我国城乡人群的第二位死亡原因。据世界卫生组织(WHO)估计，到2020年左右，我国会迎来心血管疾病(主要 为冠心病)的“流行”顶峰。因此，冠心病的早期诊断和预后评价显得尤为重要。心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，与SPECT相比，正电子发射断层(PET)显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，可以定量心肌血流和冠状动脉血流储备。另夕卜，正电子核素的短半衰期可有效减少靶组织周围的辐射剂量，并缩短静息和运动显像间隔。常用的心肌灌注PET显像剂包括=15O-H20,13N-NH3和82Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用受到很大的限制。而18F相对于其他正电子核素，半衰期较长(t1/2=109.8min);具有较低的正电子能量(512keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径(1.35 A)与氢(1.2 A)相似，不会影响标记化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。心肌组织中，线粒体的重量约占30%。位于线粒体内膜中的呼吸链(电子传递链)由四种线粒体复合体(MC-I、II、III、IV)组成，其中MC-I (NADH-泛醌氧化还原酶)是该链的开端。它包括NADH和H+，通过氧化NADH启动电子传递。最近报道的几种PET心肌灌注显像剂均为MC-I抑制剂类似物，如18F-FDHR (Robert C. Marshall, etal.J Nucl Med, 2004，45:1950-1959)，18F-4- (1，3-二氮杂萘衍生物)(Ajay Purohit, etal.Bioorgan Med Chem Lett,2007，17:4882-4885)，BMS-747158-02 (PadmajaYalamanchi I i, et al.J Nucl Cardiol, 2007, 14:782-788), FP20P (Tiantian Mou, etal. Bioorgan Med Chem, 2010，18:1312-1320)， FPlOP (Tiantian Mou, et al.J NuclMed, 2012，53:472-478)等。但是以上显像剂存在水溶液中稳定性差、在心肌中清除过快或者在肝脏中代谢较慢等不足之处。因此设计合成新的而且性能更优的正电子心肌灌注显像剂是有实际需求的。哒螨灵是MC-I的抑制剂之一，如何对哒螨灵进行结构修饰，将其转化为可用于氟-18标记的哒嗪酮类标记前体，并制备氟-18标记的哒嗪酮类心肌灌注显像剂是本专利技术需要解决的课题和主要目的。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于提供一类具有稳定性好、生物性能好、靶与非靶比值高、心肌摄取值高等优良性能的新的哒嗪酮类化合物，及放射性氟-18标记的该哒嗪酮类化合物。本专利技术的另一目的在于提供所述的化合物的制备方法。本专利技术的再一目的是提供所述的放射性氟-18标记的哒嗪酮类化合物在制备心肌灌注显像剂中的应用。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案提供一类含聚乙二醇修饰的(PEG化)苄基三唑基的哒嗪酮类化合物，其分子式为Fmppn,其结构如下式(I)所示 权利要求1.一类含PEG化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物，其分子式为Fmppn，其结构如下式(I)所示2.权利要求I所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于所述式(I)中的F为19F,其结构式为3.权利要求I所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于所述式(I)中的F为18F,其结构式为4.权利要求I所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于所述式(I)中的η取1-3的整数。5.权利要求I所述的哒嗪酮类化合物的制备方法，所述的化合物结构中，F为19F,该制备方法包括以下步骤 (I)配体mpp-nOTs (n=l_8的整数)的合成 (I. I)将 1，3-苯二甲醇、2-叔丁基-4，5- 二氯哒嗪酮(DCP) Xs2CO3 和 DMF 于 10_80°C反应2-24h，得到结构如式(2)所示的mIP-OH ；6.权利要求I所述的哒嗪酮类化合物的制备方法，所述的化合物结构中，F为18F,该制备方法包括以下步骤 (I)配体mpp-nOTs (n=l_8的整数)的合成 (I. I)将 1，3-苯二甲醇、2-叔丁基-4，5- 二氯哒嗪酮(DCP) Xs2CO3 和 DMF 于 10_80°C反应2-24h，得到结构如式(2)所示的mIP-OH ；7.权利要求5或6所述的任意一种制备方法，其特征在于，步骤(I)按照以下方法制备配体 mpp-nOTs (n=l_8 的整数) a.冰浴下，将120 130g的MnO2和20 30g的糠醛在45(T500mL浓盐酸中于20_100°C反应l_4h,冷却过夜,抽滤,重结晶得到糠氯酸； b.冰浴下，将l(T20g步骤a得到的糠氯酸、r5gNa2C03和8 12g叔丁基肼盐酸盐加入15(T200mL水中，搅拌l_3h，抽滤；在沉淀中加入45 55mL苯和6 8g冰醋酸，10_60°C反应3_6h，得到2-叔丁基-4，5- 二氯哒嗪酮； c.将8 12mmol的1，3-苯二甲醇、8 12mmol的步骤b得到的DCP和8 12mmol的Cs2CO3,与 8 12mL 无水 DMF 于 10_80°C反应 2_24h，得到 mlP-OH ； d.将5.O 5. 5mmol步骤c得到的mIP-OH、6. O 6. 5mmol的对甲基苯横酸氯、·6.O 6. 5mmol的4- 二甲氨基卩比卩定、6. 0 6. 5mmol的二异丙基乙胺和45 55mL无水二氯甲烧0-40°C 反应 l_5h，得到 mIP-OTs ；e.将3. 0 3· 5mmol 步骤 d 得到的 mIP_0Ts、9. 5 10. Ommol 的 NaN3 和 5(T55mL 乙醇回流l-8h，得到 mIP-N3 ； f.将18 22mmol的η为1-8的整数的PEGn、10 15mmol的NaHU.5 2. Og的3-溴丙炔在四氢呋喃中0-40°C反应O. 5-2d，得到P-nOH，其中n=l_8的整数； g.将10 14mmol步骤f得到的P-nOH、12 15mmol对甲基苯横酸氯、10 14mmol的4-二甲氨基吡啶、12 15mmol的二异丙基乙胺在二氯甲烷中0_40°C反应l_5h，得到P_nOTs，其中η=I-8的整数； h.在氮气保护下，将4 5mL水、I本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类含PEG化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物，其分子式为Fmppn，其结构如下式（1）所示：其中，n取1？8的整数；F是19F或18F。FDA00002343027000011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张现忠，方纬，牟甜甜，
申请(专利权)人：张现忠，方纬，牟甜甜，
类型：发明
国别省市：
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