一种N-取代fagomine衍生物及其合成方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种N-取代fagomine衍生物及其合成方法与用途，该N-取代fagomine衍生物具有如通式（I）所示的结构，在通式（I）中，杂环上2位为R-构型或S-构型；杂环上3位为R-构型或S-构型；杂环上4位为R-构型；R是碳原子数为1-8的直链烃基、支链烃基或芳香烃基，或者是氨乙基型取代基、苯乙基型取代基或杂环取代基。本发明专利技术所述N-取代fagomine衍生物在制备治疗II型糖尿病药物和抗病毒药物，尤其是制备治疗II型糖尿病药物中的应用为本发明专利技术首次报道。本发明专利技术的合成法具有反应条件温和、实验步骤简便、收率高、产品纯度高、经济实用等特点。通式（I）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗II型糖尿病的药物，具体涉及一种具有抑制α-糖苷酶酶解活性的N-取代fagomine衍生物及其合成方法与用途。
技术介绍
根据国际糖尿病联合会最新公布的数字，目前全球糖尿病患者为2. 46亿人，到2025年这一数字预计将增至3. 8亿。糖尿病是由于体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗引起的以高血糖和糖尿为特征的内分泌代谢疾病，常伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病肾病、神经系统病变、眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。毫无疑问，糖尿病 已经成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病(左华，赵宝祥，王大威.抗2型糖尿病合成药物的研究发展.中国新药杂志2005，14(6) :672-678)。我国目前已成世界糖尿病大国，患者超过4000万，且呈上升趋势，并迅速向低龄人群扩散。因此，如何有效防治糖尿病已成为中国乃至世界食品及医药界关注的重点攻关课题。在临床上，糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM，又称I型)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDM，又称II型)，后者占糖尿病总数的90%以上。目前，I型糖尿病治疗方面研究的方向是开发给药方便的胰岛素制剂及胰岛素代用品；11型糖尿病的治疗研究主要有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂和影响糖吸收的药物。桑叶有降糖功效已累见于传统医书的记载。日本学者率先报道野尻霉素、桑叶多糖等桑叶降血糖活性成分(欧阳臻，陈钧.桑叶的化学成分及其药理作用研究进展.江苏大学学报2003，24 (6) : 39-43)，在中国也有桑叶、桑枝提取物降糖产品问世。米格列醇(Scott,L. J.，Spencer, C. M. Miglitol:a review of its therapeuticpotential in type 2 diabets mellitus. Drugs 2000,59 (3):512-549)是拜耳公司在1997年上市的新型抗糖尿病药物，它的母体化合物I-脱氧野尻霉素首先从杆菌肉汤培养基中发现，后来国内外学者从桑叶的乙醇提取物中也发现了它的存在(Asano, N. , Tomioka, E. , Kizu, H. , et al. Sugars with nitrogen in the ring isolatedfrom the leaves of Morus bombycis. Carbohydr Res 1994，253:235),国内学者还进一步从鲁桑叶中发现了与I-脱氧野尻霉素结构相类似的化合物Fagomine (韩伟立，刘利，张晓琦等.鲁桑叶化学成分研究.中国中药杂志2007,32(8) :695-698)。研究发现，Fagmine对哺乳动物小肠α -糖苷酶和β -糖苷酶有一定程度的抑制活性(Kato，A.，Asano, N.，Kizu,H. , Matsui, K. , et al. J. Nat. Prod. 1997, 60, 312-314; Kuriyama, C. , Kamiyama, 0. , Ikeda,K. , et al. Bioorganic&Medicinal Chemistry 2008,16,7330-7336)。显然，以fagomine作为结构模板进行结构修饰,将可能发现类药性更好的α -糖苷酶或β_糖苷酶抑制剂，并进而研发有降糖功能的临床治疗II型糖尿病药物
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于提供一种具有抑制α-糖苷酶酶解活性的N-取代fagomine衍生物。本专利技术的另一目的在于提供上述的N-取代fagomine衍生物的合成方法。本专利技术的再一目的在于提供上述的N-取代fagomine衍生物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现一种N-取代fagomine衍生物,具有如通式(I)所示的结构权利要求1.一种N-取代fagomine衍生物,其特征在于具有如通式(I)所示的结构2.根据权利要求I所述的N-取代fagomine衍生物，其特征在于所述的氨乙基型取代基，其氮原子上连接甲基或乙酰基。3.根据权利要求I所述的N-取代fagomine衍生物，其特征在于所述的苯乙基型取代基，其苯环上有卤原子或甲氧基取代。4.根据权利要求I所述的N-取代fagomine衍生物，其特征在于所述的杂环取代基，杂环为呋喃环、吡咯环、噻吩和吲哚环。5.权利要求1-4任一项所述的N-取代fagomine衍生物的合成方法,其特征在于包括以下步骤 以D-半乳糖烯或D-葡萄糖烯为起始原料，先与羟基保护剂反应将起始原料的羟基保护起来，接着起始原料与氧化剂反应转化为内酯化合物，随后内酯化合物与还原剂反应开环形成1，5- 二羟基化合物，1，5- 二羟基化合物与试剂A反应后得到1，5- 二磺酸酯，然后1，5- 二磺酸酯与胺类化合物反应成环，最后脱去羟基保护基得到N-取代fagomine衍生物； 所述的羟基保护剂为溴化苄或二甲基叔烃基氯化硅； 所述的氧化剂为氯铬酸吡啶嗡盐或戴斯-马丁氧化剂； 所述的还原剂为硼氢化钠或铝氢化锂； 所述的试剂A为三氟磺酰氯或乙磺酰氯； 所述的胺类化合物是脂肪胺、芳香胺、含芳香环脂肪胺或含杂环脂肪胺。6.根据权利要求5所述的N-取代fagomine衍生物的合成方法，其特征在于所述的胺类化合物是N-乙酰氨基乙二胺、苯乙胺或2-氟苯乙胺。7.根据权利要求5所述的N-取代fagomine衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步骤 (1)称取氢化钠和D-半乳烯糖，或者是氢化钠和D-葡萄糖烯，溶于干燥的二甲基甲酰胺溶液中，冰浴，注入羟基保护剂；撤去冰浴后室温搅拌反应4-10h ;冰浴下向反应液中滴加甲醇，待无气泡产生时，向反应液中滴加蒸馏水，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，室温减压蒸除溶剂，冷冻干燥除去残留的溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到固体产物I ; (2)称取产物I和氧化剂，溶于干燥的二氯甲烷溶液中，加入硅胶，室温搅拌反应.20-40h ;将反应液干法装硅胶柱，淋洗，收集淋洗液，将淋洗液过滤除去氧化剂，合并滤液，室温减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到固体产物2 ； (3)将产物2溶于干燥的四氢呋喃溶液中，冰浴，加入还原剂；撤去冰浴后，室温下搅拌反应4-8h ;然后冰浴下向反应液滴加蒸馏水，直至无气泡冒出，调节溶液pH值为7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，室温减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到液体产物3 ； (4)将产物3溶于干燥的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下注入三乙胺和试剂A，随后加入.4-二甲氨基吡啶；撤去冰浴，室温搅拌反应2-6h ;然后室温减压蒸除反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，室温搅拌5min，随后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机层水洗，无水硫酸镁干燥，室温减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到液体产物4 ； (5)取产物4与胺类化合物混合，60 120°C下搅拌反应6 10小时，加水终止反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，旋干，得棕色糖浆状物质，用RP-HPLC制备得到糖浆状产物5 ； (6)将产物5溶解于甲醇中，加入三氟乙酸，搅匀；然后加入含Pd10%的Pd/C，常温搅拌反应72h本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N？取代fagomine衍生物，其特征在于：具有如通式（I）所示的结构：通式（I）在通式（I）中，杂环上2位为R？构型或S？构型；杂环上3位为R？构型或S？构型；杂环上4位为R？构型；R是碳原子数为1？8的直链烃基、支链烃基或芳香烃基，或者是氨乙基型取代基、苯乙基型取代基或杂环取代基。FDA00002200123700011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈河如，江富祥，刘巧珍，王果，吕秋兰，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：