本发明专利技术涉及(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)以基本上结晶形式(形式A)或无定形形式存在的固体形式、其药用组合物及其治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2 ...的制作方法
本专利技术涉及0 )-I-(2，2-二氟苯并 间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的固态形式，例如结晶和无定形形式，其药用组合物及其使用方法。专利技术背景 CFTR为在多种细胞类型，包括吸收和分泌上皮细胞表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，在这里所述通道调节跨膜的阴离子通量以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常运作对于保持电解质在整个身体包括在呼吸和消化组织的运输至关重要。CFTR由约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白质，每一个跨膜结构域含有6个跨膜螺旋和核苷酸结合域。两个跨膜结构域由大的极性调节性(R)-结构域连接，后者具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory, R. J. et al. (1990) Nature347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. etal. (1989) Science 245:1066-1073)。该基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化("CF")，后者为人类中最常见的致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响每约二千五百个婴儿中的一个。在一般的美国人口中，高达1000万人带有单拷贝的缺陷基因而没有明显的不良影响。相比之下，带有双拷贝的CF相关基因的个体遭受CF的衰弱和致命影响，包括慢性肺病。在患有囊性纤维化的患者，在呼吸道上皮细胞内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，造成离子和流体输送不平衡。所生成的阴离子运输减少有助于增强肺部的粘液积聚和伴随的微生物感染，这最终导致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不及时治疗将导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育并且在患有囊性纤维化的女性当中生育率下降。与双拷贝CF相关基因的严重影响形成对照，带有单拷贝的CF相关基因的个体呈现对霍乱和对由于腹泻造成的脱水的耐受性增加一这也许可以解释在人口中存在相对高频率的CF基因。CF染色体的CFTR基因的序列分析揭示了多种致病突变(Cutting，G. R. et al.(1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870;和 Kerem,B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今为止，CF基因的多于1000种致病突变已被鉴定，如由科学和医学文献报道的那样。最普遍的突变是在CFTR氨基酸序列的508位(并且通常称为AF508-CFTR)苯丙氨酸缺失。这种突变发生于约70%的囊性纤维化病例，并且与严重疾病相关。其它突变包括R117H和G551D。AF508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠。这导致突变蛋白不能离开ER和通过质膜。结果，存在于膜上的通道数目远少于在表达野生型CFTR的细胞观察到的。除了通量受损，突变还导致通道门控缺陷。膜上的通道数目减少和门控缺陷一同导致阴离子跨上皮细胞运输减少，造成离子和流体输送缺陷。(Quinton，P.M. (1990)，FASEBJ. 4: 2709-2727)。然而研究显示，膜上的Λ F508-CFTR数目减少为功能性的，尽管少于野生型 CFTR。(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning etal.,在上；Pasyk and Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除了AF508-CFTR，造成通量、合成和/或通道门控缺陷的CFTR的其它致病突变可被上-或下调，以改变阴离子分泌和修改疾病进展和/或严重性。尽管除阴离子外CFTR还运送多种分子，很清楚这种作用(阴离子运送)代表跨上皮细胞运送离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC,Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基侧膜K+通道，它们负责吸收氯进入细胞。这些要素共同起效以实现经其细胞内的选择性表达和定位跨上皮细胞的定向输送。通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR和在细胞的基底外侧表面表达的Na+-K+-ATPase·泵和Cl—通道的协调活性来发生氯吸收。氯自腔侧的继发性主动转运导致氯在细胞内累计，这些氯然后可经Cl—通道被动离开细胞，造成矢量运输。在基底外侧表面排列的Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基侧膜K+通道和在腔侧的CFTR协调氯经腔侧的CFTR分泌。因为水自身可能从未主动转运，其跨上皮细胞的流动取决于钠和氯的总体流动产生的微小经上皮的渗透梯度。如以上讨论的那样，认为AF508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠，导致这种突变蛋白不能离开ER和通过质膜。结果，在质膜上存在数量不足的成熟蛋白，并且在上皮组织中的氯转运显著减少。事实上，ATP结合盒(ABC)转运蛋白通过ER机构的有缺陷的内质网(ER)处理的这种细胞现象，已经显示不仅是CF疾病，而且是广泛范围的其它相关和遗传性疾病的基础。ER机构可能不起作用的两种方式为通过失去与蛋白的ER输出偶合导致降解，或者通过这些有缺陷的/错误折叠蛋白的ER累积。在美国出版的专利申请US20090131492(所述出版物通过引用以其全部结合到本文中)中公开了作为CFTR活性的调节剂，并因此用于治疗CFTR介导的疾病比如囊性纤维化的0 )-I-(2，2-二氟苯并 间二氧杂环戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二轻基丙基)-6-氟-2-(I-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。然而，需要所述化合物的稳定固体形式，这种形式可易于用于适合用作治疗剂的药用组合物。专利技术概述 本专利技术涉及具有以下结构的0 )-1-(2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(下文称为“化合物I”)的固体形式^OH化合物I 化合物I及其药学上可接受的组合物用于治疗或减轻CFTR介导的疾病比如囊性纤维化的严重性。一方面，化合物I以本文描述和表征的称为形式A的基本上结晶和盐游离形式存在。另一方面，化合物I以本文描述和表征的无定形形式存在。与其作为药物的效力有关的固体的性质可能取决于固体的形式。例如，在药物物质，固体形式的变化可导致性质比如熔点、溶出度、口服吸收、生物利用度、毒理学结果并且甚至临床试验结果的差异。本文描述的方法可用于制备包含化合物I的形式A或无定形形式本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A克沙瓦什霍克里，B张，TE阿尔卡焦，EC李，Y张，M克拉维奇，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：
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