本发明专利技术提供一种用于纯化纯度大于约98.5％(w/w)的单萜或倍半萜烯的方法。所述方法包括衍生化单萜(或倍半萜烯)以产生单萜(或倍半萜烯)衍生物、分离所述单萜(或倍半萜烯)衍生物和从衍生物中释放所述单萜(或倍半萜烯)的步骤。包含纯度大于约98.5％(w/w)的单萜(或倍半萜烯)的药物组合物也包括在本发明专利技术的范围中。所述纯化的单萜可用于治疗疾病例如癌症。本发明专利技术的单萜(或倍半萜烯)可以单独施用，或可以与放疗法或其它治疗剂例如化疗剂联合施用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及单萜或倍半萜烯组合物。特别地，本专利技术涉及使用纯度大于约98. 5%(w/w)的单萜(例如(S)-紫苏醇)或倍半萜烯治疗神经系统肿瘤。
技术介绍
恶性神经胶质瘤，中枢神经系统(CNS)癌症的最常见形式，当前被认为是基本上不能治愈的。在各种恶性神经胶质瘤之中，间变性星形细胞瘤(III级)和多形性胶质母细胞瘤(GBM;IV级)具有特别差的预后，这是由于它们的侵略性生长和对当前可用治疗的抗性。恶性神经胶质瘤的现有标准化治疗由外科手术、电离放疗法和化疗法组成。不管医学上的最新进展，过去的50年在恶性神经胶质瘤的预后上并未看到任何明显改善。Wen等 Malignant gliomas in adults. New England T Med. 359 :492-507,2008。Stupp 等Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. NewEngland J Med. 352 :987_996，2005。恶性神经胶质瘤差的预后的主要原因是难以向大脑递送足够量的化疗剂。通向大脑的药物通道受到血脑屏障(BBB)的限制。最终到达大脑的药物浓度被肝首过代谢和尿排泄进一步地降低。因此，经常需要侵入性外科手术，例如肿瘤切除术、立体定向注射抗肿瘤药物、或放置对流增强药物递送的导管。药物的鼻内递送提供了新的绕过血脑屏障并直接向CNS快速递送药物试剂的非侵入性疗法。鼻内施用的药物在几分钟内到达脑的实质组织、脊髓和/或脑脊髓液(CSF)。除通过嗅束和三叉神经递送之外，在动物研究中出现了治疗药物也通过鼻腔脉管系统地递送。Hashizume 等的 New therapeutic approach for brain tumors intranasaldelivery of telomerase inhibitor GRN163. Neuro-oncology10 :112-120,2008。Thorne等的 Delivery of insulin-like growth factor-1 to the rat brain and spinal cordalong olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration.Neuroscience 127 :481_496，2004。治疗剂的鼻内递送可以提供用于治疗其它类型癌症例如肺癌、前列腺癌、乳房癌、造血系统癌症和卵巢癌等的系统方法。紫苏醇(POH)，天然存在的单萜，已经被认为是抗各种癌症的有效试剂，所述癌症包括CNS癌症、乳房癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌。Gould，M.的Cancerchemoprevention and therapy by monoterpenes. Environ Health Perspect.1997 June ；105(Suppl 4) :977-979。口服的紫苏醇已经被用于国家癌症研究所主办的最近的I期实验。虽然口服的紫苏醇不会引起严重的不良反应，但它通常耐受性很差，主要因为胃肠道副作用。此外，它的抗癌症效力是有限的。因此，口服紫苏醇的使用被终止了。Ripple等的 Phase I clinical and pharmacokinetic study of perillyl alcohol administeredfour times a day. Clinical Cancer Res 6 :390_6，2000。为了最小化口服POH的胃肠道副作用和提供直接向中枢神经系统递送POH的方法，巴西弗罗米嫩塞(Fluminese)大学的Clovis Fonseca博士研究了一种用于向恶性脑肿瘤直接鼻内递送POH的POH鼻用制剂(见下文)。Da Fonseca等的Anaplasticoligodendroglioma responding favorably to intranasal delivery of perillylalcohol a case r eport and literature review, Surgical Neurology (2006) 66 611-615。这种与溶剂鸡尾酒相混合的商品级POH制剂已经递送给150位具有复发性恶性神经胶质瘤的患者，其具有最少的副作用和六个月50%的无疾病进展存活率。Da Fonseca等的Correlation of tumor topography and peritumoral edema of recurrent malignantgliomas with therapeutic response to intranasal administration of perillylalcohol.Invest New Drugs 2009, Jan 13。纯度为85%至96%的商品级紫苏醇通常是由天然产物纯化的，或通过合成修饰天然产物例如β_菔烯(从松树中提取的)。不可避免地，通过这些途径得到的紫苏醇被其异构体和其他杂质污染，所述异构体和其他杂质具有类似的物理化学性质，以及因此极其难以通过常规纯化方法例如分馏或色谱法从紫苏醇中去除。紫苏醇的异构体和其他杂质可能对紫苏醇的期望治疗特性是潜在抑制的。因此，仍然存在制备高纯度紫苏醇和在CNS癌症例如恶性神经胶质瘤以及其它侵袭性脑肿瘤的治疗中使用这种材料的需要。纯化的紫苏醇可以单独或与其它治疗方法包括放疗法、标准化疗法和外科手术联合施用。还可以通过包括鼻内、口服、用于肺递送的口腔气管和经皮的各种途径施用。专利技术简述本专利技术提供一种纯化(S)-紫苏醇的方法，其包括下述步骤(a)衍生化包含(S)-紫苏醇的混合物以形成紫苏醇衍生物，其中所述紫苏醇衍生物具有至少一种允许它从所述混合物中分离出来的特性；(b)利用所述用于分离的特性从混合物中分离所述紫苏醇衍生物；(C)从来自步骤(b)的所述紫苏醇衍生物中释放出所述(S)-紫苏醇；和，(d)离析来自步骤(c)的所述(S)-紫苏醇。所述(S)-紫苏醇具有大于约98. 5% (w/w)，大于约99. 0% (w/w),或大于约99. 5% (w/w)的纯度。在某些实施方案中，所述混合物进一步包含天然产物衍生的或其它的杂质。紫苏醇衍生物的所述特性可以是形成结晶，因此步骤(b)的分离可以是通过结晶。步骤(b)的分离也可以是通过色谱法。所述紫苏醇衍生物可以是紫苏醇酯。在一个实施方案中，所述紫苏醇酯是苯甲酸酯，例如3，5-二硝基苯甲酸酯。本专利技术还包括(S)-紫苏醇，其中(S)-紫苏醇具有大于约98. 5% (w/w)，或大于约99.0% (w/w),或大于约 99. 5% (w/w)的纯度。本专利技术进一步提供包含纯度大于约98. 5% (w/w)的(S)-紫苏醇的药物组合物。所述(S)-紫苏醇可以具有大于约98. 5% (w/w)的纯度。所述药物组合物可以含有从约0. 1% (w/w)到约100% (w/w)的(S)-紫苏醇。此外，所述药物组合物可以包含化疗剂，以及至少一种药物学上可接受的赋形剂。所述化疗剂可以是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·陈，D·莱文，S·普帕利，
申请(专利权)人：尼昂克技术公司，
类型：
国别省市：
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