本发明专利技术涉及具有改进的溶解度和/或稳定性的他汀制剂以及用于该他汀制剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定化的他汀制剂
技术介绍
几十年来已经清楚，高血胆固醇是冠心病(CHD)的主要风险因素，且许多研究已经表明，CHD事件的风险可以通过降低脂质的疗法来减少。在1987年之前，降低脂质的治疗措施(armamentarium)基本上限于饮食调节至低饱和脂肪和胆固醇饮食、胆汁酸螯合剂(消胆胺和考来替泼)、烟酸(niacin)、贝特类和普罗布考。不幸地，所有这些治疗具有有限的效力或耐受性或两者。通过引入洛伐他汀(^11^\' \(0丨(泼;参见美国专利第4，231，938号)一在1987年成为可用于处方的HMG-CoA还原酶的第一抑制剂_医师第一次能够获得相当大的血浆胆固醇降低且具有非常少的不良影响。HMG CoA还原酶抑制剂，通常已知为他汀，被分成两组获自自发酵的和合成的。除了天然产物洛伐他汀之外，已经有若干半合成的和全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂被批准用于处方用途，包括辛伐他汀(ZOCOR⑩;参见美国专利第4，444，784号)、普伐他汀钠盐(PRAVACHOL ;参见美国专利第4，346，227号)、氟伐他汀钠盐(1ESCOL ;参见美 国专利第5，354，772号)、阿托伐他汀钙盐(UPITOR ;参见美国专利第5，273，995号)和西立伐他汀钠盐(BAYCOL ;参见美国专利第5，177，080号)。还已知其他HMG-CoA还原酶抑制剂在开发中，例如还被称为NK-104的匹伐他汀(参见PCT国际公布第WO 97/23200号);和还被称为ZD-4522的罗舒伐他汀(CRESTOR ;参见美国专利第5，260，440号,和Drugs of the Future，1999，24 (5)，第 511-513 页)。这些和另外的 HMG-CoA 还原酶抑制剂的结构式描述在 M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry&Industry,第85-89页(1996年2月5日)的第87页。上述HMG-CoA还原酶抑制剂属于包含可以3-羟基内酯环形式或以相应的开环的二羟基开环酸(open-acid)形式存在的部分的化合物的结构类型，且通常被称为“他汀”。美国专利第5，356，896号描述了包含HMG-CoA还原酶抑制剂化合物例如氟伐他汀钠的药物剂型，其通过能够给予组合物的水溶液或分散体至少8的pH的碱性稳定介质而对PH相关的降解稳定。‘896专利阐明，优选地使用基于水的或基于其他溶剂的制备工艺，必须使药物和碱性介质密切接触缔合，借此“药物和碱性介质在较少量的例如水的存在下共混在一起以提供包含在密切混合物中的药物和碱性物质的颗粒”。将所得到的颗粒干燥，然后与被留出来以构成所述颗粒的“外相”的填料和余下的赋形剂共混，以产生适合于包封、制片等的组合物。在‘896专利中描述的另一个实施方式中，基于溶剂的工艺用于帮助随后的在流化床中的干燥，由此通过已知技术对药物和碱性介质进行湿法制粒，即，以湿润状态与一定量的填料材料和所得到的颗粒一起共混，在干燥之后，与任何余下的填料和其他留下物(set-aside)例如粘合剂、润滑剂合并，且可以因此被制片、被包封或以其他方式成形为剂型。‘896专利阐明，为了实现组合物的延长的贮藏寿命，重要的是“通过研磨或湿法制粒或其他基于水的工艺制备的颗粒基本上被完全干燥，即，达到干燥失重(L.O.D.)不大于3%且优选地不大于2%”。‘896专利还描述通过托盘式干燥或在流化床中常规进行的干燥，优选地后者采用通常在约50°C入口温度和在低于50% RH下进行的干燥。‘896专利另外描述上述研磨或湿法制粒技术的可替代的制备程序，其中药物和碱性稳定介质可以从水溶液被共冻干，即冷冻干燥，作为药物制造工艺的原位步骤。大部分他汀是相对不溶的，且被本领域技术人员认为在溶液中是不稳定的，且因此该类药物被制造成固体形式。然而，存在不能口服咽下、消化或以其他方式口服摄取药物的那些患者，且存在对静脉内施用药物存在需求。存在以下临床适应症通过抗炎和可能其他机制的他汀可以减少心脏病发作、中风以及其他炎性介导的疾患的发病率。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供可以静脉内施用的包含他汀的稳定产品。本专利技术的另外的目的是提供可以重构在适合于注射入哺乳动物中的水溶液中的固体他汀制剂。 本专利技术的另一个目的是提供具有他汀和增溶剂或络合剂的冻干颗粒。另外的目的是提供制备具有他汀和增溶剂或络合剂的冻干颗粒的方法。另外的目的是提供使用本文描述的制剂和方法，利用他汀来治疗人类患者的方法。通过本专利技术来实现这些目的和其他的，本专利技术部分地涉及在具有约7至约9的pH的溶液中与足以提供至少约3. 32mg/ml的增溶的他汀浓度的量的药学上可接受的络合剂络合的不溶于水的他汀。本专利技术还涉及包含有效量的如上所述的络合的他汀的药物制剂。在某些实施方式中，增溶的他汀浓度是约lmg/ml至约25mg/ml。在某些优选的实施方式中，增溶的他汀浓度是约5mg/ml至约15mg/ml。在某些优选的实施方式中，增溶的他汀浓度是约10mg/ml。在一些实施方式中，他汀可以选自洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀(rivastatin)。在一些实施方式中，络合剂是环糊精。在某些优选的实施方式中，络合剂是羟基_丙基_ β _环糊精。在一些实施方式中，络合的他汀是冻干的。本专利技术还部分地涉及包含不溶于水的他汀的固体颗粒，固体颗粒可以容易地溶解在适合于注射入哺乳动物中的水溶液中，所述颗粒是包含药学上可接受的他汀和足量的药学上可接受的络合剂的冻干颗粒。本专利技术还部分地涉及包含不溶于水的他汀和当在水性环境重构时有效向所述他汀提供水溶性和向制剂提供稳定性的量的络合剂的冻干颗粒。在某些实施方式中，冻干颗粒通过首先将不溶于水的他汀加入络合剂中，之后混合该组合来制备。在一些实施方式中，该制剂随后被冻干以获得冻干颗粒。在本专利技术的某些优选的实施方式中，包含不溶于水的他汀和络合剂的冻干颗粒是稳定的。“稳定的”意指在40°C下储存I个月之后基本上没有观察到冻干颗粒(产品)的降解。在优选的实施方式中，关于包含不溶于水的他汀和络合剂的冻干颗粒的术语“稳定的”，意指在40°C下储存I个月之后观察到小于约O. 1%的降解。在本专利技术的一些实施方式中，使用药学上可接受的缓冲剂或碱化剂来将pH调节至约7至约9，且合适的碱化剂和缓冲剂包括但不限于，NaOH、KOH、三乙胺、葡甲胺、L-精氨酸、磷酸钠缓冲剂(磷酸三钠、磷酸二钠、磷酸二氢钠或正磷酸)、碳酸氢钠以及前述物质中的任何的混合物。在本专利技术的一个实施方式中，冻干颗粒包含以下他汀中的一种洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀、西立伐他汀和立伐他汀。在某些实施方式中，冻干颗粒可以包含环糊精作为络合剂，且在某些优选的实施方式中，环糊精是轻基_丙基_ β _环糊精。本专利技术还部分地涉及一种制备包含药学上可接受的他汀和药学上可接受的络合剂的冻干颗粒的方法，其中将他汀加入到络合剂和合适溶剂的混合物中，之后混合该组合。在某些实施方式中，然后使用药学上可接受的缓冲剂来将PH调节至约7至约9的pH范围。然后，可以将混合物冻干以获得冻干颗粒。药学上可接受的他汀优选本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：利奥·帕夫利夫，安德鲁·维拉，
申请(专利权)人：坎伯兰医药品股份有限公司，
类型：
国别省市：
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