本发明专利技术公开了一种屈螺酮的制备方法,其目的在于解决现有屈螺酮制备方法所存在的生产成本高、产物收率低、产品质量差的问题。本发明专利技术采用3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮为原料，先与二碘甲烷和锌铜偶反应引入6β,7β环丙烷结构，接着依次在金属锂与3-溴丙酸甲酯的THF溶液及乙醇钠的DMF溶液中进行缩合反应与内酯化反应，最后用次氯酸钠氧化、对甲苯磺酸脱水后便得屈螺酮。本发明专利技术的制备方法高效，生产成本低，副产物少，对生产设备无特殊要求，反应条件温和，工艺稳定，便于操作且无损环境，适合大规模工业化生产，并且通过该方法得到的产品质量稳定，收率与纯度高，无需纯化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种以3 β，5- 二羟基-15 β，16 β -亚甲基-5 β -雄甾-6烯-17-酮为原料的屈螺酮的制备方法。
技术介绍
屈螺丽(Drospirenone,6 β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17 α -孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)，是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避孕药。与其它同样通过合成手段得到的孕激素相比，屈螺酮具有抗盐皮质激素和抗雄性激素的作用，但对肾上腺皮质激素和雌激素受体却没有药理活性，屈螺酮已长期用于制备具有避孕作用的口服给药的药物组合物，市场前景广阔。欧洲专利ΕΡ0076189公开了一种合成屈螺酮的方法，该方法要用丙炔醇引入侧 链，需要高压催化氢化，对工艺条件及设备要求高，而且该方法在氧化成螺环的步骤中用到了含重金属铬的氧化剂，会产生较多的副产物，而且铬毒性较大，对环境污染严重，使得该方法不适合工业化生产。欧洲专利ΕΡ918791公开了一种采用钌盐作为氧化剂的屈螺酮合成方法，虽然该方法避免了含金属铬的氧化剂，但是只能得到纯度不高的屈螺酮，最后还需要通过色谱法来提高屈螺酮的纯度，此外，生产过程中的过渡金属钌元素的去处和处理也较为困难，该方法同样不适合工业化生产。另外，中国专利公开号CN101503455A，公开日2009年8月12日，公开了一种制备屈螺酮的方法，该方法以市场上可得的3-羟基雄甾-5-烯-15 β，16 β-亚甲基-17-酮为起始原料，经过羟基保护，加成-水解，氧化的同时成螺环，最后成三元环等步骤得到屈螺酮。该方法采用先引入侧链再成螺环，而在引入侧链时用到了市场上不易得到且价格昂贵的羟基保护的氯丙醇加成-水解，其次在钯催化剂催化下氧化并成螺环，收率低(只有34%)，该方法生产成本高，同样并不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有屈螺酮制备方法所存在的生产成本高、产物收率低、产品质量差的问题，提供了，该制备方法高效，生产成本低，副产物少，对生产设备无特殊要求，反应条件温和，工艺稳定，便于操作且无损环境，适合大规模工业化生产，并且通过该方法得到的产品质量稳定，收率与纯度高，无需纯化。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案,米用3 β，5- 二轻基-15 β，16 β -亚甲基-5 β -雄甾_6烯-17-酮为原料，先与二碘甲烷和锌铜偶反应制得式II化合物，然后式II化合物在金属锂与3 —溴丙酸甲酯的THF溶液中进行缩合反应制得式III化合物，接着式III化合物在乙醇钠的DMF溶液中进行内酯化反应制得式IV化合物，最后IV化合物依次用次氯酸钠氧化、对甲苯磺酸脱水后制得式V化合物，即屈螺酮，所述的制备方法反应流程式如下权利要求1.，其特征在于，采用3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5 β -雄留-6烯-17-酮为原料，先与二碘甲烷和锌铜偶反应制得式II化合物，然后式II化合物在金属锂与3-溴丙酸甲酯的THF溶液中进行缩合反应制得式III化合物，接着式III化合物在乙醇钠的DMF溶液中进行内酯化反应制得式IV化合物，最后IV化合物依次用次氯酸钠氧化、对甲苯磺酸脱水后制得式V化合物，即屈螺酮，所述的制备方法反应流程式如下2.根据权利要求I所述的，其特征在于，所述制备方法的具体步骤如下 (1)制备3β，5-二羟基 _6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮 将22(T230ml的THF、13 17g的氯化亚铜及58 62g的锌粉加入反应瓶中，加热至65 75°C并保持回流反应:T4h，冷却至室温后再加入14. 5 15. 5g的3β，5_ 二羟基-15 β，16 β -亚甲基-5 β -雄甾-6烯-17-酮，然后向反应器中滴加63飞5g 二碘甲烷，控制滴加速度使反应温度维持在室温，二碘甲烷滴加完毕后保温反应至TLC检测显示底物点完全消失，滴加6(T65g，质量浓度为33 36%的醋酸溶液，收集析出的固体，干燥后即得3β，5-二羟基 _6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮； (2)制备3 β，5- 二羟基-6 β，7 β，15 β，16 β - 二亚甲基-5 β -雄留-17 β -羟基-21-甲酸甲酯在氮气保护下，向反应瓶中加入142 162ml，浓度为I. Γ . 6mol/L的金属锂的THF溶液，降温至0 2 °C后加入7. 8 8. 2g的3 β，5- 二羟基-6 β，7 β，15 β，16 β - 二亚甲基-5 β -雄甾-17-酮并搅拌3(T40min，然后滴加48 52ml，含3. 5 3. 7g的3-溴丙酸甲酯的THF溶液，控制滴加速度使反应温度维持在(T2°C，滴加完毕后反应液在室温搅拌8 12h，最后将反应液倒入25(T350ml的水中，搅拌f 3h后过滤，将过滤物水洗至pH呈中性后干燥，得3β，5-二羟基_6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17β-羟基-21-甲酸甲酯； (3)制备3β，5-二羟基_6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯 将13. 2 15. 6g的乙醇钠溶于ll(Tl30ml的DMF中后加入反应瓶，然后加入14. 5 16g的3β，5-二羟基_6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17β-羟基-21-甲酸甲酯，升温至75 8(TC后保温反应至TLC检测显示底物点完全消失，接着降至室温，加水析料并收集析出的固体，得@，5-二羟基-60，7@，15@，160-二亚甲基-50-雄甾-21，17-羧酸内酷； (4)制备屈螺酮 在反应瓶中加入190 210ml的THF及9 I Ig的β，5-二羟基-6 β，7 β，15 β，16 β - 二亚甲基-5β-雄留-21，17-羧酸内酯，搅拌至呈乳状后降温至8 12°C，然后滴加118 122g，质量浓度为4. 8^5. 1%的次氯酸钠溶液，控制滴加速度使反应温度维持在13 15°C，次氯酸钠溶液滴加完毕后保温反应至TLC检测显示底物点完全消失，立即加入淬灭剂淬灭反应，搅拌3(T40min后用二氯甲烷进行萃取，有机相干燥后加入2 3g甲苯磺酸并于室温下搅拌8 10h，减压蒸馏除去溶剂，得屈螺酮粗品，对屈螺酮粗品用甲醇重结晶，得屈螺酮。3.根据权利要求2所述的，其特征在于，步骤(4)中萃取时二氯甲烷的用量为20(T230ml，萃取次数2 3次，萃取后合并有机相。4.根据权利要求2所述的，其特征在于，步骤(4)中有机相采用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。5.根据权利要求2或3或4所述的，其特征在于，步骤(4)中重结晶时甲醇的用量为屈螺酮粗品质量的2 4倍。6.根据权利要求2所述的，其特征在于，步骤(4)中淬灭剂加入量以加至反应液颜色变为无色为准。7.根据权利要求2或6所述的，其特征在于，所述淬灭剂为连二亚硫酸钠。全文摘要本专利技术公开了,其目的在于解决现有屈螺酮制备方法所存在的生产成本高、产物收率低、产品质量差的问题。本专利技术采用3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮为原料，先与二碘甲烷和锌铜偶反应引入6β,7β环丙烷结构，接着依次在金属锂与3-溴丙酸甲酯的THF溶液及乙醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种屈螺酮的制备方法，其特征在于，采用3β,5？二羟基？15β,16β？亚甲基？5β？雄甾？6烯？17？酮为原料，先与二碘甲烷和锌铜偶反应制得式Ⅱ化合物，然后式Ⅱ化合物在金属锂与3？溴丙酸甲酯的THF溶液中进行缩合反应制得式Ⅲ化合物，接着式Ⅲ化合物在乙醇钠的DMF溶液中进行内酯化反应制得式Ⅳ化合物，最后Ⅳ化合物依次用次氯酸钠氧化、对甲苯磺酸脱水后制得式Ⅴ化合物，即屈螺酮，所述的制备方法反应流程式如下：其中，式Ⅰ化合物为3β，5？二羟基？15β,16β？亚甲基？5β？雄甾？6烯？17？酮；式Ⅱ化合物为3β,5？二羟基？6β,7β,15β,16β？二亚甲基？5β？雄甾？17？酮；式Ⅲ化合物为3β,5？二羟基？6β,7β,15β,16β？二亚甲基？5β？雄甾？17β？羟基？21？甲酸甲酯；式Ⅳ化合物为3β,5？二羟基？6β,7β,15β,16β？二亚甲基？5β？雄甾？21,17？羧酸内酯；式Ⅴ化合物为屈螺酮。FDA00002166313500011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐伟，沈学全，包戚明，郑列为，
申请(专利权)人：杭州福斯特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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