本发明专利技术提供一种托烷司琼的制备方法，该方法在惰性溶剂中，以C2~C4的脂肪族卤代羧酸作为催化剂，C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐作为活化试剂，将吲哚-3-甲酸活化为混合酸酐，然后滴加溶于惰性溶剂的托品醇溶液，进行缩合反应，制备得到托烷司琼。本发明专利技术方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高、纯度高，降低了生产成本和操作风险，特别适用于规模化工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种止吐药物托烷司琼的制备方法。
技术介绍
托烧司琼，化学名为IH-Π引哚_3_羧酸_8_甲基-8-氮杂双环桥羊_3_基酯，结构式如式I所示，是强效、选择性5-HT3受体拮抗剂，由诺华公司开发，1992年在英国上市其盐酸盐，现已在全球数十个国家上市，用于预防和治疗成人及儿童放、化疗引起的恶心、呕吐，还用于预防和治疗成人术后恶心、呕吐。OH-CH3 Ο HI托烷司琼早期的制备工艺一般是采用吲哚甲酸与酰氯化试剂如草酰氯、氯化亚砜反应生成酰氯中间体一吲哚甲酰氯，托品醇与正丁基锂或强碱如氢氧化钠、乙醇钠反应得到托品醇的金属盐后与吲哚甲酰氯反应制备。草酰氯和正丁基锂价格昂贵；正丁基锂易燃易爆，强碱腐蚀性较强，常用溶剂四氢呋喃易燃易爆，在操作上存在风险；氯化亚砜虽廉价易得，但有强烈刺激；采用以上方法制备托烷司琼副反应也较多，收率较低，反应路线长，不适用于工业化生产。这些现有技术在US4797406 ；US4789673 ；CN102584815 ;向红琳等，湖南师范大学学报(医学版)，2006，3 (4)，29 30 ;吴峰等，中南药学，2011，9 (I)，8 11 ;刘宜辉等，山东医药工业，2002, 21 (I) : 5等文献中均有报道。为了改进托烷司琼的制备工艺，CN101033225公开了在惰性溶剂中，将吲哚_3_甲酸与托品醇在氯代1，3- 二甲基-2-氯咪唑啉及有机碱作用下，于室温下反应12 24h，经冷却、过滤、洗涤处理，制备托烷司琼的方法；此工艺虽然未采用酰化步骤，避免了草酰氯、正丁基锂、四氢呋喃等的使用，但制备缩合剂氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉时必须要使用毒性极大的光气，所以此路线存在明显不足。CN102532128公开了在惰性溶剂中，采用芳香类有机磺酸化合物作为催化剂，使吲哚-3-甲酸和托品醇直接进行酯化反应制备托烷司琼的方法，反应温度为5(Tl50°C ;反应时间为2 35h ;此工艺虽然采用了一步酯化的反应机理，但是反应过程为非均相反应，不利于反应充分进行，且反应过程中需要不断进行除水操作，过程复杂，所用到的分子筛等除水物质不好处理，反应温度高，有可能会造成目标产物分解，从而使杂质增多，纯度降低，并且反应后处理需要酸碱调节，过程比较复杂，不适于工业化应用。
技术实现思路
针对现有技术存在的缺陷，本专利技术旨在提供一种简单、高效、适用于工业化生产的，且能避免环境污染，保证操作人员安全的托烷司琼的制备方法。专利技术概述本专利技术的托烷司琼的制备方法，以C2 C4的脂肪族卤代羧酸作为催化剂，C2 C4的脂肪族卤代羧酸酐作为活化试剂，将吲哚-3-甲酸活化后滴加托品醇溶液缩合反应即可得到托烷司琼。本专利技术方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高，降低了成本和操作风险，非常适用于工业化生产。专利技术详述本专利技术的技术方案如下，该方法包括在惰性溶剂中，以C2 C4的脂肪族卤代羧酸作为催化剂，C2^C4的脂肪族卤代羧酸酐作为活化试剂，将吲哚-3-甲酸活化为混合酸酐，然后滴加溶于惰性溶剂的托品醇溶液，进行缩合反应，制备得到托烷司琼；所述吲哚-3-甲酸C2 C4的脂肪族卤代羧酸酐C2 C4的脂肪族卤代羧酸托品醇的物料摩尔比 为 I 0. 5 2 0. Γ3 0. 5 5。优选的，，包括以下步骤(I)在吲哚-3-甲酸中加入惰性溶剂和催化剂C2 C4的脂肪族卤代羧酸，搅拌下加入活化试剂C2飞4的脂肪族卤代羧酸酐，-1(T4(TC活化O. 5 IOh ;活化完毕后，降温至-1(T10°C，滴加托品醇的惰性溶剂溶液，滴加完毕后反应液澄清，反应f IOh ；所述吲哚-3-甲酸活化试剂催化剂托品醇的摩尔比为I :0. 5^2 0. Γ3 O. 5 5。(2)反应完全后，经过洗涤、干燥、抽滤、结晶获得托烷司琼。上述制备方法中，所述C2飞4的脂肪族卤代羧酸，选自卤代乙酸、卤代丙酸、卤代丁酸，卤素为氟、氯；具体选自一氟乙酸、一氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、五氟丙酸、2，3- 二氯代丁酸、七氟丁酸或七氯丁酸；其中优选三氟乙酸、三氯乙酸或五氟丙酸。上述制备方法中，所述C2 C4的脂肪族卤代羧酸酐，选自卤代乙酸酐、卤代丙酸酐、卤代丁酸酐，卤素为氟、氯；具体选自一氟乙酸酐、一氯乙酸酐、二氟乙酸酐、二氯乙酸酐、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、五氟丙酸酐、2，3- 二氯代丁酸酐、七氟丁酸酐或七氯丁酸酐；其中优选三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、五氟丙酸酐或七氟丁酸酐。上述制备方法中，所述惰性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或1，I-二氯乙烷，其中优选二氯甲烷或三氯甲烷。上述制备方法中，所述吲哚-3-甲酸C2 C4的脂肪族卤代羧酸酐C2 C4的脂肪族卤代羧酸托品醇的物料摩尔比优选I :0. 8 I. 5 :0. Γ3 :0. 8 2。上述制备方法中，所述活化反应中的惰性溶剂与所述吲哚-3-甲酸的体积/质量比(单位ml/g)为5 40 :1，优选15 25 :1。上述制备方法中，所述用于溶解托品醇的惰性溶剂与所述吲哚-3-甲酸的体积/质量比(单位ml/g)为2 10 :1，优选2 6 :1。上述制备方法中，所述活化反应的温度优选2(T30°C，；所述活化反应时间优选I 8h。上述制备方法中，所述缩合反应的温度优选-5飞。C ;所述缩合反应时间优选2飞h。上述制备方法中，步骤(2)是反应完全后，用NaOH水溶液和纯化水各洗漆Γ3次，加入硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯打浆，0-5°C降温析晶，抽滤，干燥得到托烧司琼。根据本专利技术，一个优选方案如下，步骤为在吲哚-3-甲酸中加入二氯甲烷和三氯乙酸，搅拌下加入三氯乙酸酐，2(T30°C活化l 8h ;活化完毕后，降温至-5 5°C，滴加托品醇的二氯甲烷溶液，滴加完毕后反应液澄清，反应2飞h ;反应完全后,用NaOH水溶液和纯化水各洗涤2 3次，加入硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯打浆，0-5 °C降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼。 上述优选方案中，所述吲哚-3-甲酸三氯乙酸酐三氯乙酸托品醇的物料摩尔比优选 I 0. 8 I. 5 0. Γ3 0. 8 2。上述优选方案中，所述活化反应中的二氯甲烷与所述吲哚-3-甲酸的体积/质量比(单位ml/g)为5 40 :1，优选15 25 :1。上述优选方案中，所述用于溶解托品醇的二氯甲烷与所述吲哚-3-甲酸的体积/质量比(单位ml/g)为2 10 :1，优选2 6 :1。上述优选方案中，所述用于产物洗涤的NaOH水溶液为lmol/L NaOH水溶液。采用本专利技术方法制备得到的托烷司琼收率可以达到80%以上，纯度达到99. 0%以上。本专利技术制备方法的反应式如下aCOOHM-PU. M CH3Γ ^ C2~C棚靨肪族卣代__gC2~C 細腿族卣代狻_哚-3-甲酸托品醇托烷司琼本专利技术方法的技术特点及优良效果如下I)本专利技术方法所用原料均廉价易得，且无明显毒性，污染小，无明显危险性易燃易爆用品，操作安全；另外，本专利技术虽引入了新的物料卤代羧酸酐，但得到的产品有关物质降低，纯度高。2)本专利技术方法反应过程条件温和，安全系数高，反应周期短，后处理操作简单，大大节省人力物力，非常适用于规模化工业生产。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种托烷司琼的制备方法，其特征在于，该方法包括在惰性溶剂中，以C2~C4的脂肪族卤代羧酸作为催化剂，C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐作为活化试剂，将吲哚？3？甲酸活化为混合酸酐，然后滴加溶于惰性溶剂的托品醇溶液，进行缩合反应，制备得到托烷司琼；所述吲哚？3？甲酸：C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐：C2~C4的脂肪族卤代羧酸：托品醇的物料摩尔比为1：0.5~2：0.1~3：0.5~5。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊岐，吴玉彬，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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