本发明专利技术提供合成膜，其适于作为候选药用和化妆品用化合物经皮扩散研究中的人类皮肤替代品。对于具有显著不同的理化性质的广泛的化合物的扩散而言，本发明专利技术的膜表现出人类皮肤般的渗透性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型具有类似人类皮肤的渗透性的聚合物膜及其制造和使用方法。
技术介绍
通常测试候选药用和化妆品用化合物和制剂的经皮扩散性。最优选地，将离体的人类尸体皮肤或者从整容外科手术中留下的人类皮肤用于这样的测试，典型地是在生物体外试验装置中进行的。虽然不是理想的，但是离体的动物皮肤有时候也被用于研究各种化 合物和制剂的经皮扩散，例如经由小鼠、大鼠或者猪的皮肤的扩散。但是，用离体的动物皮肤和动物模型所获得的结果并不总是能够外推到人类皮肤。此外，获得充足供给的离体人类和动物皮肤经常也是一个挑战，并且倾向于是昂贵的。此外，存在着生物工程化的皮肤等价物例如Graftskin LSE，其也能够用于候选制剂和化合物的经皮扩散测试。但是，这样的等价物经常是昂贵的，并且已经表现出不适于全部化合物的测试，因为它们对于不同的化合物经常表现出远高于人类皮肤的扩散速率。参见 Schmook 等人，IntJ. Pharm. 215 :51-56(2001)。最后，除了离体的人类和动物皮肤以及生物工程化的皮肤等价物之外，还尝试了制造合成膜，其可以作为人类皮肤模型，用于研究药用和化妆品用化合物和制剂的经皮扩散性能。它们包括膜例如低密度聚乙烯(LDPE)膜、醋酸纤维素膜、有机硅膜、疏水性聚偏二氟乙烯(PVDF)膜、聚碳酸酯膜、壳聚糖膜、复合玻璃纸膜、聚(二甲基硅氧烷)膜和硝酸纤维素膜，并且进行了不同的改性。参见例如Wang等人，Int. J. Pharm. ,310 :110-117(2006)；Dias 等人，Int. J. Pharm. , 182 :41-47 (1999) ；Leveque 等人，Int. J. Pharm. , 318 :49-54 (2006) ；Ottaviani 等人，J. Med. Chem. , 49 :3948-3954 (2006) ；Ottaviani 等人，J. Med. Chem.，50 :742-748 (2007) ；Leveque 等人，Int. J. Pharm.，269 :323-328 (2004)；Dureja 等人，Int. J. Pharm. , 213 193-198 (2001) ；Loftsson 等人，Int. J. Pharm.，326 60-68 (2006) ；Frum 等人，Eur. J. Pharm. Biopharm.，67 :434-439 (2007);和 Mura 等人，Eur.J. Pharm. Biopharm. , 67 :86-95 (2007)。但是，现有的合成膜没有提供合适的皮肤替代品，用于研究广泛的药用和化妆品用化合物以及配料的经皮扩散性能，这归因于与人类皮肤相比低的再现性和/或高的可变性。
技术实现思路
本专利技术至少部分地基于这样的观察，S卩，超滤膜当以某种方式处理时，表现出类似人类皮肤的渗透性，并因此提供了合适的皮肤替代品，用于研究广泛的药用和化妆品用化合物以及制剂的经皮扩散性能。本专利技术的合成膜作为人类皮肤替代品，优于现有技术的合成膜之处在于它们对于具有不同的理化性质的广泛的化合物的经皮扩散而言，表现出与人类皮肤高度的相关性。换句话说，虽然几种现有技术的合成膜在某种情况下对于有限数目的化合物或者对于具有类似理化性质的化合物表现出类似于人类皮肤的渗透性，但是它们没有表现出能够可靠的作为人类皮肤的替代品，用于研究在它们的理化性质方面明显不同的化合物的经皮扩散。本专利技术的合成膜对于与它们的理化性质明显不同的广泛的多种化合物表现出类似于人类皮肤的渗透性，由此使得它们能够作为期望的人类皮肤替代品，用于研究广泛的 多种药用和化妆品用化合物以及制剂的经皮扩散。在本专利技术的一方面，提供了一种改性的超滤膜，其中该改性包含用脂肪酸酯(例如十四烷酸异丙酯)和聚二甲基硅氧烷(例如硅油)的混合物处理超滤膜，其中该改性的超滤膜具有类似人类皮肤的渗透性。在一种具体的实施方案中，该超滤膜是聚醚砜(PES)膜。在不同的实施方案中，本专利技术的改性超滤膜的类似人类皮肤的渗透性包含了在一种或者多种化合物经由该膜扩散方面与人类皮肤高度的相关性。在本专利技术的另一方面，提供了一种制造合成膜的方法，该膜具有类似人类皮肤的渗透性，其中该方法包含步骤(a)提供聚醚砜超滤膜；和(b)用十四烷酸异丙酯和硅油的混合物涂覆该膜，由此产生具有类似人类皮肤的渗透性的合成膜。在本专利技术的一些实施方案中，将此处所述的合成膜密封到多孔板中，其可以例如用于化合物的高通过量分析。本专利技术还包括含有本专利技术的合成膜的装置。在一种具体的实施方案中，这样的装置是用于高通过量筛选的多孔板。为了更容易的理解本专利技术的内容，首先定义某些术语。另外的定义在整个详细的说明书中阐明。I.定义作为此处交叉使用的，术语“超滤膜”或者“UF膜”通常指的是孔径为O. Ιμπι或者小于O. I μ m,典型的IOnm-大约IOOnm的聚合物膜。UF膜也是通过被分析物(它们能够被截留)的分子量来定义的。代表性的UF膜(其如此处所述来进行改性)是聚醚砜(PES)UF膜，例如Biomax 5 PBCC (Millipore Corporation)。作为此处使用的，术语“改性的”、“进行改性”或者“改性”指的是膜例如UF膜例如Biomax 5PBCC膜(Millipore Corporation)的处理，其产生了具有类似人类皮肤的渗透性的膜，该渗透性是使用这里所述的一种或者多种检测和/或本领域已知的这些检测来测量的。在不同的实施方案中，该改性包含用脂肪酸酯(例如十四烷酸异丙酯)和聚二甲基硅氧烷(例如硅油)的混合物处理PES UF膜例如Biomax 5PBCC膜(MilliporeCorporation)。作为此处使用的，术语“类似人类皮肤的渗透性”指的是化合物穿过改性的UF膜的渗透速率或者扩散速率，如这里所述的，其是与穿过人类皮肤的同样的化合物的渗透速率高度相关的。人类皮肤典型地由三个主要层组成(a)角质层(厚度10-15 μ m) ； (b)表皮层(厚度 100 μ m);和(C)真皮层(厚度2000-3000 μ m)。图I表示了使用扫描电子显微镜(SEM)所观察到的人类皮肤的形态。大量的脂质(例如神经酰胺、胆固醇和脂肪酸)存在于皮肤中，其影响了人类皮肤的传输特性。大量的研究已经报道了角质层是皮肤的层，其提供了对于化合物扩散通过皮肤的最大的阻碍；但是，一旦化合物穿过了角质层，则该化合物能够容易的扩散穿过其他层，因为其他层表现出较小的阻碍。代表性的UF膜具有大约30nm-0. 45 μ m的孔径和100-350 μ m的厚度。图2、3和4表不了使用SEM所观察到的一些代表性的膜的形态。图2是膜Viresolve V70的代表性的SEM图；图3是在UPE载体上的PLCCC5000MWC0 UF复合再生纤维素膜的代表性SEM图；和图4是Biomax 5 PBCC UF膜的代表性SEM图。至少如通过SEM所观察到的,B i omax 5 PBCC膜表现出最类似于人类皮肤的形态。从SEM图中可见，该膜的顶层是薄的“皮肤般”的层，其之后是多孔且开放的结构，并且底层由甚至更多的多孔和开放、非织造聚丙烯基底组成。将这种膜用十四烷酸异丙酯和硅油处本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·切尔诺卡尔斯卡亚，V·乔希，M·卡沃南，D·布鲁斯特，
申请(专利权)人：EMD密理博公司，
类型：
国别省市：
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