本发明专利技术涉及生物合成的无规卷曲多肽(random?coil?polypeptide)或生物合成的无规卷曲多肽区段或生物合成的缀合物，其中所述生物合成的无规卷曲多肽、所述生物合成的无规卷曲多肽区段或所述生物合成的缀合物包含仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列由至少约50个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基组成。所述至少约50个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基可以是异源多肽或异源多肽构建体的组成部分。还描述了这些生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段或所述缀合物的用途和使用方法。特别地，所述用途可以包括医药用途，诊断用途或食品工业用途以及其它工业应用中的用途，例如造纸工业、采油等。具体而言，提供了药物缀合物，其包含(i)生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段，所述多肽或多肽区段包含仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列由至少50个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基组成，和(ii)药物，所述药物选自(a)包含具有或介导生物活性的氨基酸序列或是具有或介导生物活性的氨基酸序列的生物活性蛋白或多肽，和(b)小分子药物。此外，公开了编码所述生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段和/或所述生物活性异源蛋白的核酸分子，以及包含所述核酸分子的载体和细胞。此外，本发明专利技术提供包含本发明专利技术化合物的组合物，以及本发明专利技术的无规卷曲多肽或多肽区段、生物活性蛋白、药物缀合物或核酸分子、载体和细胞的具体用途。还提供了产生和/或获得本发明专利技术生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段的方法，以及产生和/或获得本发明专利技术的生物活性异源蛋白和/或多肽构建体或缀合物(例如药物缀合物)的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物合成的脯氨酸/丙氨酸无规卷曲多肽及其用途本专利技术涉及生物合成的无规卷曲多肽(random coil polypeptide)或生物合成的无规卷曲多肽区段或缀合物，所述生物合成的无规卷曲多肽或生物合成的无规卷曲多肽区段或缀合物包含仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列由至少约50个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基组成。所述至少约50个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基可以是异源多肽或异源多肽构建体的组成部分。还描述了这些生物合成的无规卷曲多肽、所述多肽区段或所述缀合物的用途和使用方法。所述用途可特别包括医药用途、诊断用途或食品工业用途以及在其它工业应用中的用途，例如造纸工业、采油等。本专利技术还涉及本文提供的生物合成的无规卷曲多肽或生物合成的无规卷曲多肽区段或缀合物的具体用途，所述生物合成的无规卷曲多肽或生物合成的无规卷曲多肽区段或缀合物包含仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列。本文提供的生物合成的无规卷曲多肽或生物合成的无规卷曲多肽区段的氨基酸序列由至少约50、至少 约100、至少约150、至少约200、至少约250、至少约300、至少约350或至少约400个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基组成。所述至少约50、至少约100、至少约150、至少约200、至少约250、至少约300、至少约350或至少约400个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基优选为(a)异源多肽或异源多肽构建体的组成部分或优选为(b)缀合物的组成部分，所述缀合物例如药物缀合物、具有食品或美容用品成分或添加剂的缀合物、具有生物活性化合物的缀合物或具有光谱学活性化合物的缀合物。具体而言，本文提供异源蛋白，其中这些蛋白包含至少两个结构域，其中所述至少两个结构域中的第一结构域包含具有和/或介导诸如生物活性的活性的氨基酸序列，所述至少两个结构域中的第二结构域包含本专利技术的生物合成的无规卷曲脯氨酸/丙氨酸多肽或脯氨酸/丙氨酸多肽区段。本专利技术特别涉及药物缀合物，其包含(i)生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段，所述多肽或多肽区段包含仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列由至少50个脯氨酸(Pro)和丙氨酸(Ala)氨基酸残基组成，和(ii)药物，所述药物选自(a)包含具有或介导生物活性的氨基酸序列或是具有或介导生物活性的氨基酸序列的生物活性蛋白或多肽，和(b)小分子药物。本专利技术的另一主题是药物缀合物，其包含本文提供的生物合成的无规卷曲脯氨酸/丙氨酸多肽或脯氨酸/丙氨酸多肽区段，以及药学或医学有用的分子，例如小分子、肽或生物大分子(例如蛋白、核酸、碳水化合物、脂质囊泡)等，所述药学或医学有用的分子与所述生物合成的无规卷曲脯氨酸/丙氨酸多肽或脯氨酸/丙氨酸多肽区段连接和/或偶联。此外，公开了编码生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段和/或生物活性异源蛋白的核酸分子以及包含所述核酸分子的载体和细胞。此外，公开了产生本文所述的本专利技术生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段和相应药物或食品缀合物(即，包含本文所述的生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段和食品成分或食品添加剂的缀合物)的方法。还公开了相应的缀合物(作为一种组成部分包含本文公开的生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段)，其特别包含美容用品成分或添加剂或生物学或光谱学活性化合物。此外，本专利技术提供包含本专利技术的化合物的组合物(即，本文公开的无规卷曲多肽或无规卷曲多肽区段和编码其的核酸分子，所述无规卷曲多肽或无规卷曲多肽区段包含仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列)，以及本专利技术的所述无规卷曲多肽或多肽区段、包含所述无规卷曲多肽或无规卷曲多肽区段的生物活性蛋白、药物缀合物、食品缀合物或核酸分子、载体和细胞的具体用途。还提供了产生和/或获得本专利技术生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段的方法，以及产生和/或获得本专利技术生物活性异源蛋白和/或多肽构建体或药物缀合物的方法。此外，本文提供了生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段(或包含所述无规卷曲多肽或多肽区段的分子和缀合物)的医学用途、药学用途以及诊断用途，所述无规卷曲多肽或多肽区段包含本文所述的仅由脯氨酸和丙氨酸氨基酸残基组成的氨基酸序列。所述医学用途或药学用途可以包括所述生物合成的无规卷曲多肽或多肽区段作为血浆扩容剂等的用途。然而，本文提供的方式和方法不限于药学、医学和生物学用途，并且还可以用于其它工业领域，例如造纸工业、采油等。由肾过滤导致的从血液循环快速清除是小分子(包括小蛋白和肽)的通常性质。然而，通过使表观分子维度增大至超过肾小球的孔径，可以将治疗蛋白的血浆半衰期延长到医学上有用的数天的范围。实现该效果的一个策略是将生物制剂与合成聚合物 聚乙二醇(PEG)进行化学偶联。这种策略已经获得了数种获批准的药物，例如PEG-干扰素 a 2a (Pegasys )、PEG-G-CSF (Neulasta )以及近期的 PEG 化的 a TNF-Fab 片段(Cimzia )J^管如此，"peg化〃技术具有几个缺点临床级PEG衍生物很昂贵，并且它们与重组蛋白的共价偶联需要额外的下游加工和纯化步骤，从而会降低产率并提高成本。此夕卜，PEG不是生物可降解的，这能带来副作用，例如连续治疗后的肾上皮空泡形成；参见，例如，Gaberc-Porekar(2008)Curr Opin Drug Discov Devel 11:242-50 ;Knop (2010)AngewChem Int Ed Engl 49:6288-308 或Armstrong in:Veronese (Ed.), “PEGylated Proteindrugs:Basic Science and Clinical Applications，，；BirkJlMuSer Verlag, Basel 2009。为了克服PEG技术的一些缺点，本领域中已提供了某些重组多肽模拟物，其中的一些是基于天然存在的氨基酸序列或合成的氨基酸段(stretch)。大部分天然氨基酸序列在生理溶液中的表现不像理想的随机链，因为它们倾向于采取折叠的构象(二级结构)，或者如果它们不折叠，它们通常是不溶的并形成聚集体。事实上，研究多肽的随机链行为的大部分经典实验是在变性条件下进行的，即，在化学变性剂例如尿素或盐酸胍的存在下(参见，例如，Cantor(1980)Biophysical Chemistry,ff. H. Freeman and Company, New York)。因此，这些技术通常依赖于，即使与折叠的治疗蛋白结构域基因融合的情况下，也能在生理缓冲液条件和温度下抵抗折叠、聚集以及非特异性吸附并从而能提供稳定的随机链的特殊氨基酸序列。在这些情况下，这类重组PEG模拟物会使尺寸的增加大大超过仅基于它们的分子量所能通常预期的尺寸，最终阻碍肾过滤并有效地延长重要因子所连接的生物制剂的血浆半衰期。然而，这些技术中的很多具有其它注意事项和缺点。例如，已经测试了天然存在的重复性氨基酸序列在医学和药学方法中的可用性。这些方法中的一种涉及克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)的反式唾液酸酶。其含有680个氨基酸残基的催化结构域，催化结构域之后是C末端重本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿恩·斯科拉，尤里·宾德尔，马丁·斯拉珀斯其，
申请(专利权)人：XL蛋白有限责任公司，慕尼黑科技大学，
类型：
国别省市：
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