本发明专利技术涉及医药技术领域，目的在于提供甲磺酸萘莫司他在制备防治缺血性脑中风药物中的新用途。本发明专利技术在经典的大脑永久性脑缺血模型(大脑中动脉栓塞-pMCAO)及脑缺血再灌性模型(tMCAO)上，分别进行了术前的预防性给药或术后的治疗性给药，结果均表现出甲磺酸萘莫司他具有显著的抗缺血性脑中风的作用，在实验指定的剂量点上，该药物能明显改善缺血导致的动物行为功能障碍，降低永久性脑缺血和脑缺血再灌大鼠的脑梗死率，研究结果提示甲磺酸萘莫司他可以用于防治缺血性脑中风。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及甲磺酸萘莫司他用于防治缺血性脑中风的新用途。
技术介绍
据近年资料统计，我国脑中风新发病者，每年约130 150万人，死亡约100万人，死亡率高于欧美国家4 5倍。目前，我国脑卒中的发病率正以每年近9%的速度上升。脑中风具有高发病率、高死亡率及高致残率的特点，给个人、家庭及社会带来沉重负担。缺血性脑中风占脑中风病人总数的70%，是指各种原因所致的脑血流供应障碍，脑组织缺血性坏死，从而出现相应的神经功能缺损症状。临床上常见的脑中风治疗药物主要包括溶栓药物、抗血小板药、抗凝药、扩血管及神经保护剂等。溶栓疗法的常用药物主要是组织型纤溶 酶原激活剂(t-PA)和尿激酶(UK);抗凝疗法常用药物有肝素和华法令；抗血小板聚集的阿司匹林和扩血管的尼莫地平联用可用于治疗慢性脑梗塞复发。目前针对急性脑中风还缺乏有效的治疗药物，因此亟待开发出高效、低毒的脑中风治疗药物。最近研究发现丝氨酸蛋白酶在脑缺血引起的神经元死亡方面起了重要作用，而丝氨酸蛋白酶抑制剂可能具有神经保护作用。甲磺酸萘莫司他是一种短效的丝氨酸蛋白酶抑制剂，临床上用于胰腺炎急性症状的改善；弥散性血管内凝血(DIC);出血性或有出血倾向的患者进行血液体外循环时的抗凝。药理研究显示，甲磺酸萘莫司他对凝血酶、活性凝血因子(Xlla、Xa、Vila)、血管舒缓素、血纤维蛋白酶、纤维蛋白酶以及补体系统经典途径的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用；近年来，还发现了该化合物能通过其抗炎作用减轻炎症因子诱导的肺损伤，见参考文献Miyaso, H. et al. Protectiveeffects of nafamostat mesi late onliver injury induced by lipopolysaccharidein rats possible involvement of CD 14 and TLR-4downregulation on Kupffercells. Dig. Dis. Sci. 51，2007-2012 (2006) ;Yamashita 等人报道了甲磺酸萘莫司他能有效抑制鳞状癌细胞的增值、侵袭和转移，提示其能应用于各类腺癌病人的治疗，见参考文献 Yamashita，Y et al. Antitumor effects of Nafamostat mesilate on head andnecksquamous cell carcinoma. Auris Nasus Larynx 34,487-491 (2007) ;Inman等人发现了甲磺酸萘莫司他具有显著的抗衣原体属致病菌的作用，并用实验证实了该药能用于治疗衣原体属致病菌诱发的关节炎，见参考文献Inman，R. D. & Chiu, B. Nafamostat mesylate,a serine proteaseinhibitor， demonstrates novel antimicrobial properties andeffectiveness in Chlamydia-inducedarthritis. Arthritis Res. Ther. 14，R150(2012)。目前关于甲磺酸萘莫司他是否可以用于脑中风的治疗，还未见报道。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供了甲磺酸萘莫司他在制备防治缺血性脑中风药物中的新用途。甲磺酸萘莫司他(CAS =82956-11-4)是日本鸟居制药株式会社研究所合成的新型蛋白酶抑制剂。过去研究发现，甲磺酸萘莫司他对凝血 纤溶系统(凝血酶、VIIa、Xa、VIIa、纤维蛋白溶酶)、激肽释放酶-激肽系统(激肽释放酶)、补体系统(Clr-、Cls-, B、D-)、胰腺酶(胰蛋白酶、胰激肽释放酶)等具有很强的抑制作用。该药有强大而广谱的蛋白酶抑制活性，可治疗蛋白酶异常引起的疾病。本研究通过实验证明了静脉给予甲磺酸萘莫司他，可明显改善永久性或再灌注性大脑中动脉栓塞模型大鼠的行为功能障碍，降低大鼠脑梗死率。由此可见，甲磺酸萘莫司他对永久性缺血造成的脑损伤或缺血再灌注造成的脑损伤具有一定的防治作用，本专利技术结果可望为缺血性脑中风提供新的治疗药物。附图说明附图I为甲磺酸萘莫司他的化学结构图； 附图2为大鼠大脑永久性中动脉栓塞(permanent middle cerebral arteryocclusion, pMCAO)后注射甲磺酸萘莫司他，经四氮唑(TTC)染色的脑切片对比图；附图3为大鼠pMCAO后注射甲磺酸萘莫司他，动物脑组织梗死率的比较；附图4为大鼠脑缺血再灌注即大脑暂时性中动脉栓塞(transient middlecerebral arteryocclusion, tMCAO)后注射甲磺酸萘莫司他,经TTC染色的脑切片对比图；附图5为大鼠tMCAO注射甲磺酸萘莫司他后，动物脑组织梗死率的比较；附图6为大鼠pMCAO手术前注射甲磺酸萘莫司他后，经TTC染色的脑切片对比图；附图7为大鼠pMCAO手术前注射甲磺酸萘莫司他后动物脑组织梗死率的比较；附图8为大鼠tMCAO手术前注射甲磺酸萘莫司他后经TTC染色的脑切片对比图；附图9为大鼠tMCAO手术前注射甲磺酸萘莫司他后动物脑组织梗死率的比较。具体实施例方式甲磺酸萘莫司他的英文名称为Nafamostat Mesilate或Nafamostat,化学结构如附图I所示，CAS号82956-11-4，分子式=C19H17N5O2 · 2CH403S。本实验用到的甲磺酸萘莫司他来源于江苏杜瑞制药有限公司，临用前用5%的葡萄糖溶解。本实验中用到的阳性药尼莫地平注射液购自江苏济川制药有限公司，依达拉奉注射液购自江苏先声药业。实施例I甲磺酸萘莫司他对大鼠永久性脑缺血所致脑损伤的治疗作用研究I、实验方法I)动物分组清洁级雄性SD大鼠(合格证号SCXK(浙)2008-0033)共66只，体重250_280g。假手术组6只；pMCA0模型组12只；阳性药组12只；甲磺酸萘莫司他低剂量组12只；甲磺酸萘莫司他中剂量组12只；甲磺酸萘莫司他高剂量组12只。2)大鼠永久性脑缺血模型(pMCAO)的建立参考Longa等的方法，采用颈内动脉线栓法制备大鼠pMCAO模型大鼠用3%水合三氯乙醛(300mg/kg，ip)麻醉后仰卧固定，常规消毒，取颈部正中切开皮肤，钝性分离各层组织，暴露右侧颈总动脉CCA。分离至颈内动脉ICA、颈外动脉ECA分叉后一段，仔细分离避免损伤迷走神经和气管，置线备用。于颈内、颈总动脉处用动脉夹夹闭，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将渔线由颈外动脉插入，打开颈内动脉处动脉夹，将渔线插入颈内动脉，继续插入至颅内，插入深度约18. 5±0. 5mm至微感阻力，结扎ICA以固定尼龙线和防止出血,逐层缝合。3)给药方法甲磺酸萘莫司他组在手术后每隔2h给药I次，即在手术后0、2、4、6h后分别尾静脉给药，给药4次。给药剂量低剂量组,0. 3mg/kg ;中剂量组，lmg/kg ;高剂量组,3mg/kg。阳性药组手术后立即等体积给尼莫地平(5mg/kg)，给药I次。pMCAO模型组手术后0、2、4、6h后分别尾静脉给予等本文档来自技高网...
【技术保护点】
甲磺酸萘莫司他在制备用于防治缺血性脑中风药物中的用途。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：廖红，王静，李晨辉，陈涛，王艺瑾，安鲁凡，
申请(专利权)人：江苏杜瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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