本发明专利技术涉及新的IL-17抑制多肽、相应融合蛋白、组合物及其医药用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-17结合化合物及其医药用途本专利技术涉及新的IL-17抑制多肽、相应的融合蛋白、组合物及其医药用途。
技术介绍
CD4+T细胞通过协助适应性或先天性免疫系统的其它细胞而在指导免疫应答中起重要作用。在早先研究中，鉴定了两类⑶4+T细胞(Thl和Th2)。新近鉴定了⑶4+T细胞的新亚组，即Thl7谱系。Thl7细胞似乎进化为适应性免疫系统的分支，专门用于针对Thl或Th2免疫未完全涵盖的胞外细菌以及一些真菌和微生物的增强的宿主保护。Thl7细胞是在发现新的细胞因子家族即IL-17家族(目前已知其包括6个成员(IL-17A-F))的背景下而鉴定的。IL-17(先前称为CTLA-8)主要由Thl7细胞表达并且将其命名为IL-17A以表明它是该细胞因子家族的创建成员。IL-17成员与其它目前已知的哺乳动物蛋白无序列同源性并且因此构成不同的细胞因子家族。从IL-17F晶体结构推导 出的IL-17家族成员的结构特征表明，与许多细胞因子类似，每一家族成员可能作为同二聚体产生，但结构相似性暗示可存在异二聚体。最近鉴定了由活化的人⑶4+T细胞表达的IL-17A和IL-17F的异二聚体，其通过IL-17RA/IL-17RC复合物进行信号转导(Wright J. F等· (2008) J. of Immunol.，181，第 2799-2805 页)。对在慢性炎性过程中作为中心介质(mediator)以及在若干类型的自身免疫病况(先前认为这些是Thl介导的)中作为主要病原性效应物的Thl7细胞的鉴定预示将出现新的治疗方法(Weaver T 等.(2008) Annu. Rev. Immunol.，25，第 821-852 页)。事实上，促炎细胞因子IL-17主要由Thl7细胞表达并且在类风湿性关节炎(RA)患者的滑液中以升高的水平存在，并且已显示参与早期RA的发展。此外，IL-17是TNF-α和IL-I的强有力诱导物，后者主要导致受影响患者的骨侵蚀以及非常疼痛的后果(Lubberts E. (2008)Cytokine,41，第84-91页)。此外，IL-17的不适当或过度产生与以下各种其他疾病和病症的病理相关例如骨关节炎、骨植入物松弛、急性移植排斥(Antonysamy等.,(1999) J. Immunol, 162,第 577-584 页；van Kooten 等· (1998) J. Am. Soc. Nephrol. , 9,第 1526-1534 页)、败血病、胺毒性休克或内毒素性休克、变态反应、哮喘(Molet等.(2001) J. Allergy Clin. Immunol.,108,第 430-438 页)、骨丢失、牛皮癖(Teunissen 等.(1998) J. Invest. Dermatol, 111,第645-649 页)、局部缺血、系统性硬化病(Kurasawa 等.(2000) Arthritis Rheum. ,43,第2455-2463页)、中风和其它炎性病症。因此，抗-IL-17化合物具有作为抗炎剂的潜能，这是与许多体内研究(其证明中和IL-17减轻炎性过程例如关节炎)一致的治疗方法。例如，在关节炎的初期期间在免疫接种方案后启动的IL-17受体-IgGl-Fc融合蛋白对内源性IL-17的早期中和抑制实验性关节炎的发作(Lubberts等·(2001) J. Immunol. , 167,第1004-1013页)。此外，在动物模型中在胶原诱导的关节炎发作后，用中和抗-IL-17抗体的治疗减少关节炎症、软骨破坏和骨侵蚀(Lubberts 等· (2004) Arthritis and Rheumatism, 50 ;650_659)。组织学分析证实用抗-IL-17抗体治疗后关节炎症被抑制，并且系统性IL-6水平显著降低。相比之下，使用表达鼠IL-17的腺病毒载体过表达系统性以及局部的IL-17，加速了胶原诱导的关节炎(CIA)发作并且加剧了位点处的滑液炎症(Lubberts等.(2001) J. Immunol.，167，第1004-1013页以及 Lubberts 等.(2002)，Inf lamm. Res. 51,第 102-104 页)。虽然抗体通常用于分析、纯化、诊断和治疗目的，这是由于它们易于制备、对实际上任何所需靶抗原的高亲和力和特异性，但它们仍有许多严重缺点，例如需要复杂的哺乳动物细胞生产系统、依赖于二硫键稳定性、一些抗体片段易于聚集、溶解度有限以及最后但并非最不重要的，它们(即使人源化时)可引发非合乎需要的免疫应答。结果，最近出现如下集中关注开发小的球状蛋白，将其作为用于产生新类别多用途的结合蛋白的支架。为产生多样性和靶特异性，通常使具有合适生物物理性质的蛋白框架的表面组分(例如胞外环)组合地突变，用于产生蛋白质文库，以筛查目标靶结合特异性(Binz，H. K.，和Pluckthun, A. (2005)Curr. Opin. Biotechnol. 16,459-469)。这些非免疫球蛋白-来源的结合剂统称为“支架(scaffold) ” (Skerra A. (2000)J. Mol. Recognit. 13，167-187)。在过去的10至15年内，已提出多于50种的不同蛋白支架，该领域最先进的方法是(如 Gebauer M和 Skerra A. (2009) Curr Opinion in ChemicalBiology 13 :245-255中总结的)亲合体(affibody)(基于葡萄球菌蛋白A的Z-结构域)、Kunitz型结构域、adnectin(基于人纤连蛋白的第10个结构域)、anticalin(源自 脂质运载蛋白)、DARPin(源自锚蛋白重复序列蛋白)、avimer(基于多聚化的LDLR-A)、affitin(基于来自极端嗜热古细菌的Sac7d)和源自人Fyn SH3结构域的Fynomer。通常，SH3结构域存在于多种参与细胞信号转导的蛋白中(Musacchio等.(1994)Prog. Biophys. Mol. Biol. 61 ;283_297)。这些结构域在蛋白质内不占据固定位置并且可独立地表达和纯化。目前已知存在多于1000种结构域，其中有约300种人SH3结构域(Musacchio A. (2003) Advances in Protein Chemistry. 61 ;211_268)。尽管 SH3 结构域之间存在极大序列多样性，但它们全部共有保守折叠由两个反-平行β-片层形成的紧凑 β 桶(Musacchio A. (2003)Advances in Protein Chemistry. 61 ;211_268)。通常，SH3结构域结合含有PXXP核心-结合基序的富含脯氨酸的肽(Ren等.(1993) Science259 ；1157-1161)，但也已描述了非常规SH3结合位点的实例(Kark_kainen等.(2006) EMBORep. 7 ; 186-191)。迄今为止大多数已测序的SH3结构域的总长为约60至65个氨基酸，但由于连接二级结构的主要保守元件的环中的插入片段，它们中的一些可具有多达85个氨基酸(Ko本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·格拉布洛夫斯基，M·赛拉斯梅尔科，F·穆尔朗，S·S·布拉克，J·贝钦格，N·巴恩齐格，S·巴泰，
申请(专利权)人：科瓦根股份公司，
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